Role lékových transportérů v aktivaci pregnanového X receptoru

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Student: Kateřina Kejvalová Supervisor: PharmDr. Lucie Smutná, Ph.D. Title of diploma thesis: The role of drug transporters in activation of pregnane X receptor The nuclear pregnane X receptor (PXR) is involved in maintaining the homeostasis of endogenous substances as well as in regulation of excretion of exogenous substances. PXR activation regulates the expression of transport and biotransformation enzymes I. and II. phase. Due to the high flexibility of PXR ligand binding domain, it can be activated by a wide range of xenobiotics. Including e.g., rifampicin, well-known PXR agonist causes clinically significant drug-drug interactions. However, rifampicin is not stable under physiological conditions and degradation occurs (into rifampicin quinone, 25-desacetylrifampicin, 3-formylrifamycin SV and rifampicin N-oxide). The aim of our experiments was to compare the interspecies activation of PXR (human, monkey, mouse and rat) by rifampicin and its derivatives. Hence, gene reporter experiments were performed using the HepG2 cell line. Statistically significant results in PXR activation were observed for human hPXR and monkey oPXR for all rifampicin derivatives except 25- desacetylrifampicin. Similarity...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Kateřina Kejvalová Školitel: PharmDr. Lucie Smutná, Ph.D. Název diplomové práce: Role lékových transportérů v aktivaci pregnanového X receptoru Nukleární pregnanový X receptor (PXR) se podílí na udržování homeostázy endogenních látek, ale také na regulaci exkrece látek exogenních. Aktivací PXR dochází k regulaci exprese transportních proteinů a biotransformačních enzymů I. a II. fáze. Vzhledem k vysoké flexibilitě ligand vázající domény PXR, může být aktivovaný širokou škálou různých xenobiotik. Mezi takové látky spadá např. rifampicin, který jakožto modelový agonista PXR způsobuje klinicky významné lékové interakce. Rifampicin však není za fyziologických podmínek stabilní a dochází ke vzniku degradačních produktů (rifampicin chinon, 25-desacetylrifampicin, 3-formylrifamycin SV a rifampicin N-oxid). Cílem našich experimentů bylo porovnat mezidruhovou aktivaci PXR rifampicinu a jeho derivátů u člověka, opice, myši a potkana. K tomuto účelu byly provedené gene reporter experimenty s využitím HepG2 buněčné linie. Statisticky významné výsledky v aktivaci PXR byly pozorovány u lidského hPXR a opičího oPXR u všech derivátů rifampicinu s výjimkou 25-desacetlyrifampicinu. Podobnost v aktivaci hPXR a oPXR...