Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie

Abstract

IN ENGLISH LANGUAGE Candidate: Mgr. Simona Suchá Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Martina Čečková, PhD. Title of the doctoral thesis: Resistance mechanisms in therapy of acute myeloid leukemia Acute myeloid leukemia (AML) is a hematologic cancer known for its extensive heterogeneity, poor treatment outcomes and high relapse rate. Therapy outcome is often compromised by highly resistant leukemic clones present at diagnosis, which evade chemotherapy and continue to spread the disease. Identification of their cellular features is, therefore, a key in successful targeting and eliminating of these resistant leukemic cells. AML cells can, however, develop drug resistance even overtime due to prolonged drug exposure. Extremely high adaptability of leukemic cells enables them to survive whenever therapeutic stress stimuli occur. Uncovering molecular mechanisms that cells utilize to activate their survival mode is crucial in selection of treatment leading to maximal efficacy. Based on these grounds, two main aims of this thesis were set. First, to determine clinical relevance of ABC efflux transporters in AML and to evaluate the effect of targeted agents on chemotherapy. The focus was put on agents belonging to either FLT3 inhibitors (midostaurin) or CDK4/6 inhibitors (abemaciclib, palbociclib,...

V SLOVENSKOM JAZYKU Kandidát: Mgr. Simona Suchá Školiteľ: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Názov dizertačnej práce: Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie Akútna myeloidná leukémia (AML) patrí medzi hematologické ochorenia známe pre svoju rozsiahlu heterogenitu, nedostatočnú odpoveď na liečbu a vysokú mieru relapsov. Terapia častokrát zlyháva kvôli mimoriadne rezistentným leukemickým klonom prítomným v čase diagnózy. Vďaka ich schopnosti vyhnúť sa terapii sa môže ochorenie voľne šíriť ďalej v tele. Dôkladná charakteristika týchto buniek je preto kľúčová v ich úspešnom odhalení a následnom zničení. AML bunky však dokážu nadobudnúť rezistenciu na prítomné látky i počas prebiehajúcej liečby, a to vďaka ich dlhodobému vystaveniu týmto látkam. Extrémne vysoká adaptabilita leukemických buniek im umožňuje prežiť zakaždým, keď sa stres v podobe liečiv objaví. Preto je nevyhnutné odhaliť molekulárne mechanizmy, ktoré bunky využívajú k tomu, aby sa týmto vonkajším vplyvom prispôsobili. Na základe týchto poznatkov boli stanovené dva primárne ciele tejto práce. Prvým bolo zistiť klinickú relevanciu ABC efluxných transportérov v AML a vyhodnotiť možný vplyv cielenej terapie na chemoterapiu. Dôraz bol kladený na liečivá zo skupiny FLT3 inhibítorov (midostaurin) a CDK4/6 inhibítorov...