Nové deriváty chinazolinu s biologickou aktivitou

Abstract

Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Mgr. Zuzana Rania Brožová Školitel: prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce: Nové deriváty chinazolinu s biologickou aktivitou Disertační práce se skládá ze dvou částí zabývajících se syntézou nových derivátů chinazolinu a hodnocením jejich biologické aktivity. První část pojednává o syntéze bronchodilatačně aktivních derivátů odvozených od vasicinonu, jakožto vůdčí struktury, a od 3-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]3,4-dihydrochinazolin- 4-onu a 4-[3-(piperidin-1-yl)-propylsulfanyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, nejaktivnějších derivátů předchozí práce. Deriváty byly následně testovány na izolované průdušnici potkana a byla vyhodnocena jejich bronchodilatační aktivita. Byla také změřena jejich aktivita in vivo, toxicita a mechanismus účinku a byl sledován vztah mezi strukturou a bronchodilatační aktivitou. Druhá část je zaměřena na syntézu nových derivátů 2,4-disubstituovaného chinazolinu a jejich testování na afinitu k jadernému konstitutivnímu androstanovému receptoru (CAR). Navazuje na předchozí náhodný objev, kdy bylo zjištěno, že 2-(3- methoxyfenyl)chinazolinu-4-ol se profiluje jako agonista CAR receptoru a jeho aktivita je srovnatelná s lidským agonistou CITCO.

Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University Department of Organic and Bioorganic Chemistry Candidate: Mgr. Zuzana Rania Brožová Supervisor: prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Novel quinazoline derivatives with biological activity This thesis is divided into two parts, both dealing with the synthesis of novel quinazoline derivatives and evaluation of their biological activity. The first part is focused on the synthesis of bronchodilatory active derivatives derived from vasicinone as a lead compound and 3-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-3,4- dihydroquinazoline-4-one and 4-[3-(piperidin-1-yl)-propylsulfanyl]-3,4-dihydroquinazoline-4- one, the most active derivatives from our previous work. The derivatives were subsequently tested on isolated rat trachea and their bronchodilatory activity was evaluated. Their toxicity, in vivo activity, mechanism of action and the relationships between structure and activity (SAR) were also investigated. The second part deals with the synthesis of novel derivatives of 2,4-disubstituted quinazoline and their testing for affinity to nuclear constitutive androstane receptor (CAR). This work follows up on the previous random discovery that 2-(3-methoxyphenyl)quinazoline- 4-ol is a promising CAR agonist which own activity comparable to that of...