Antitumor activity of HPMA copolymer-bound gemcitabine conjugate potentiation by IAP inhibitors
Potenciace protinádorové aktivity HPMA kopolymerních konjugátů nesoucích gemcitabin pomocí IAP inhibitorů
diploma thesis (DEFENDED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/189748Identifiers
Study Information System: 253548
Collections
- Kvalifikační práce [19606]
Author
Advisor
Referee
Anděra, Ladislav
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
Biochemistry
Department
Department of Biochemistry
Date of defense
28. 5. 2024
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Excellent
Keywords (Czech)
gemcitabin, inhibitor IAP, HPMA kopolymery, kombinovaná terapie, doprava léčiv, řízené uvolňování léčiv, protinádorová aktivitaKeywords (English)
gemcitabine, IAP inhibitor, HPMA copolymers, combination therapy, drug delivery, controlled drug release, anticancer activityNádorová onemocnění představují významný celosvětový problém v oblasti zdraví. V nadcházejících dekádách se předpokládá výrazný nárůst nových případů a je tak nezbytně nutné zlepšit prevenci, včasnou detekci a léčebné postupy. Chemoterapie sice zůstává standardní léčbou mnoha druhů rakoviny, její efektivita je však často omezena cytotoxickými účinky na zdravé buňky a četnými vedlejšími účinky. V reakci na tato omezení se objevily nové léčebné strategie, jako je kombinovaná léčba a systémy dopravující léčiva. V tomto projektu jsme studovali cytostatické a cytotoxické účinky dvou inhibitorů IAP (z ang. inhibitor of apoptosis) proteinů, LCL-161 a AZD5582, a jejich potenciál zvýšit protinádorovou aktivitu konvenčního cytostatika gemcitabinu. Aktivita těchto látek byla studována na pěti lidských nádorových buněčných liniích: pankreatických (PANC1, BxPC-3, MiaPaca-2), prostatickém (PC-3) a mamárním (MDA-MB-231) karcinomu. Oba inhibitory IAP prokázaly protinádorouvou aktivitu jako samostatná léčiva, přičemž nejvyšší citlivost k působení IAP inhibitorů vykazovaly buněčné linie MiaPaca-2 a BxPC-3. Nebyla pozorována jasná korelace mezi hladinami exprese IAP genů (cIAP1, cIAP2, XIAP) a sensitivitou buněčných linií na IAP inhibitory. Poměr exprese těchto tří genů byl však u čtyř z pěti studovaných buněčných...
Cancer represents a significant global health challenge, with a substantially increasing incidence. There is a critical need for enhanced prevention, early detection, and improved therapeutic approaches to treat malignant diseases. While chemotherapy remains a standard treatment for many cancers, its efficacy is often limited by cytotoxic effects on healthy cells and numerous side toxicities. In response to these challenges, novel strategies such as combination therapies and drug delivery systems have emerged. In this project, we investigated the cytostatic and cytotoxic effects of two inhibitors of IAP (inhibitor of apoptosis) proteins, LCL-161 and AZD5582, and their potential to boost the anticancer activity of gemcitabine. These compounds were evaluated in five human cancer cell lines: pancreatic (PANC1, BxPC- 3, MiaPaca-2), prostatic (PC-3), and breast (MDA-MB-231) carcinomas. Both IAP inhibitors demonstrated anticancer activity as single agents, with the MiaPaca-2 and BxPC-3 cell lines showing the highest sensitivity. No correlation was observed between the expression levels of IAP genes (cIAP1, cIAP2, XIAP) and the sensitivity of cell lines to IAP inhibitors. However, four of five tested cell lines possessed a consistent pattern in the expression of these three genes. IAP inhibitors were able...