Syntéza nových derivátů chinazolinu jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci

Abstract

1 ABSTRAKT Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Školitel: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Konzultant: Ing. Barbora Svobodová, Ph.D. Posluchač: Daniela Tošnerová Název diplomové práce: Syntéza nových derivátů chinazolinu jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci Alzheimerova choroba (AD, z angl. Alzheimer's disease) je závažné neurologické onemocnění. Současná léčba pouze dočasně oddaluje progresi tohoto onemocnění. Hlavním limitujícím faktorem pro vývoj nových terapeutických sloučenin je přítomnost více patologií současně. Jako alternativní možnost léčby AD se jeví nová skupina potenciálních léčiv nazývaná multipotentní sloučeniny (MTDL, z angl. multi-target directed ligands). Do dnešního dne byly publikovány desítky studií na téma MTDL. V rámci experimentální části této diplomové práce byla navržena série malých molekul založených na chinazolinovém skeletu se záměrem ovlivnit aktivitu acetylcholinesterázy, butyrylcholinesterázy, monoaminooxidázy A a B (MAO-A/MAO-B) a podjednotky GluN1/GluN2B N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR). Následně bylo syntetizováno a biologicky vyhodnoceno 24 nových chinazolinových derivátů potenciálně využitelných k terapii AD. Jako nejlepší derivát se ukázala sloučenina...

1 ABSTRACT Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of: Organic and Bioorganic Chemistry Mentor: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Consultant: Ing. Barbora Svobodová, Ph.D. Student: Daniela Tošnerová Title of Thesis: Synthesis of novel quinazoline derivatives as a potential multipotent therapeutics against Alzheimer's disease Alzheimer's disease (AD) is a severe neurologic disorder. Current treatments only temporarily delay the progression of disease. The main limiting factor for developing of new therapeutic compounds is the simultaneous presence of multiple pathologies. Thus, a new group of potential drugs called multi-target directed ligands (MTDLs) emerged as an alternative option to combat AD. To this date, dozens of MTDLs have been published. As part of the experimetnal section of this thesis, a series of small molecules based on quinazoline scaffold was rationally designed with the intention to influence the activity of acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, monoamine oxidase A and B (MAO-A/MAO-B), and the GluN1/GluN2B subunit of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR). Subsequently twenty-four new quinazoline derivatives were synthesized, and biologically evaluated. The overall results highlighted compound II-6h ((5E)-8-chlor-N-cyklohexyl-3-methyl-1-...