Enhancing axon regeneration and neuroplasticity after spinal cord injury: Bridging the gap between development and disease

Abstract

Zvýšení regenerace axonů a neuroplasticity po poranění míchy: Využití poznatků z vývoje centrálního nervového systému k léčbě jeho poranění ABSTRAKT V průběhu vývoje centrálního nervového systému (CNS) a krátce po něm, dochází k růstu a vedení axonů, a zároveň k jeho plasticitě a tvorbě synaptických zapojení, které u dospělých savců pečlivě určují jeho přesné uspořádání a funkci. V dospělosti je tento proces ukončen a jistým způsobem zakonzervován. Po poranění míchy (spinal cord injury, SCI) dospělého jedince tento komplexní a složitý systém není schopen reagovat na poranění stejným způsobem, jako v období vývoje. Způsob, jak přenést poznatky o vývojových procesech do terapií po SCI, není dobře znám, což představuje obtížnost při hledání účinných léčebných postupů. V této práci se snažíme zaplnit důležitou mezeru v chápání toho, jak by bylo možné využít vývojové strategie růstu a plasticity axonů při regeneraci axonů po SCI, a to konkrétně dvěma přístupy: (i) Redukce inhibičního prostředí, které se tvoří okolo léze a (ii) naopak využitím inhibičního prostředí ve prospěch regenerace, a to vynucením nadměrné exprese příslušné izoformy integrínu v senzorických neuronech a umožnění růstu axonů po tomto prostředí. V této práci, pro cíl 1, jsme použili 4- methylumbeliferon (4-MU) ke snížení inhibičního prostředí...

Enhancing axon regeneration and neuroplasticity after spinal cord injury: Bridging the gap between development and disease ABSTRACT The precise wiring of the adult mammalian central nervous system (CNS) is determined during axon growth, guidance and neuroplasticity during and shortly after development. This intricate system is unable to regenerate when the adult spinal cord is injured. It's not well understood how to translate what is known about developmental processes into therapies for spinal cord injury (SCI). Therefore, effective therapies are difficult to find. This thesis aims to fill an important gap in our understanding of how developmental strategies for axonal growth and plasticity are exploited in SCI regeneration. In particular, we will contrast two approaches: (i) reducing the inhibitory environment that forms around the lesion, and (ii) exploiting the inhibitory environment for regeneration by forcing the overexpression of an appropriate integrin isoform in sensory neurons and allowing axons to grow on this environment. In this thesis, Aim 1, we used 4- methylumbelliferone (4-MU) to reduce the inhibitory environment formed around the lesion. The first step was to assess the potential adverse effects of long-term treatment. Using immunohistochemistry, proteomics, biomechanics, qPCR,...