Molecular mechanisms of sensitivity and resistance towards chemotherapeutics in most frequent solid cancers

Abstract

Despite the great effort, the main obstacle to cancer therapy represents low response towards common chemotherapeutics and/or resistance. Chemoresistance causes cancer relapse and formation of metastases, dramatically challenging the prognosis of patients. It is estimated, that about 90% of cancer mortality can be directly or indirectly attributed to chemoresistance. There are several intrinsic or acquired cellular mechanisms of tumor chemoresistance, with DNA repair being one of the key culprits affecting the response towards chemotherapeutics in cancer cells. This is based on the fundamental principle of their action, as the majority of chemotherapeutics are designed to increase DNA damage and to suppress DNA repair or DNA damage response, ultimately triggering the death of malignant cells. Consequently, understanding the complex mechanisms of DNA repair and its regulation is essential for more targeted and effective treatment of cancer patients. In this dissertation Thesis, we attempted to elucidate some of the regulatory mechanisms of DNA repair and their effects on response to common chemotherapeutics. We confirmed that single nucleotide polymorphisms in microRNA binding sites of DNA repair genes may influence the patient's survival and response to cancer therapy. We investigated the role of...

Navzdory velkému úsilí je hlavní překážkou léčby rakoviny nízká odpověď na konvenční chemoterapeutika a/nebo rezistence. Chemorezistence způsobuje relaps rakoviny a tvorbu metastáz, což dramaticky ztěžuje prognózu pacientů. Odhaduje se, že přibližně 90 % úmrtí na rakovinu lze přímo či nepřímo přičíst chemorezistenci. Existuje několik vnitřních nebo získaných buněčných mechanismů chemorezistence nádorů, přičemž jedním z klíčových viníků ovlivňujících odpověď nádorových buněk na chemoterapeutika je oprava DNA. To vychází ze základního principu jejich působení, neboť většina chemoterapeutik je navržena tak, aby zvyšovala poškození DNA a inhibovala její opravu nebo odpověď na poškození DNA, což v konečném důsledku vyvolává smrt maligních buněk. Pochopení složitých mechanismů opravy DNA a její regulace je proto nezbytné pro cílenější a účinnější léčbu pacientů s rakovinou. V této disertační práci jsme se pokusili objasnit některé regulační mechanismy opravy DNA a jejich vliv na odpověď na konvenční chemoterapeutika. Potvrdili jsme, že jednonukleotidové polymorfismy ve vazebných místech mikroRNAv DNAreparačních genech mohou ovlivňovat přežití pacientů a jejich odpověď na protinádorovou léčbu. Zkoumali jsme roli miR-140 u kolorektálního karcinomu a zjistili jsme, že miR-140 zlepšuje odpověď na...