IL-2/anti-IL-2 mAb immunocomplexes and polymer-modified IL-2 as potent immunomodulators

Abstract

Interleukin-2 (IL-2) je klíčový cytokin pro proliferaci, přežití a expresi efektorových funkcí aktivovaných T a NK buněk. Zároveň je nezbytný pro udržení imunitní homeostáze, protože je esenciální pro přežití, proliferaci a supresorovou aktivitu T regulačních (Treg) buněk. Tyto vlastnosti činí z IL-2 významné imunoterapeutikum pro léčbu rakoviny a autoimunitních chorob, jelikož rozdílná exprese podjednotek IL-2 receptoru (IL-2R) mezi efektorovými a Treg buňkami umožňuje cílení biologické aktivity IL-2. Terapeutické využití IL-2 je však omezeno jeho krátkým poločasem v cirkulaci a závažnými vedlejšími účinky, které se vyskytují při použití vysokých dávek potřebných k dosažení účinnosti. Inovativní způsoby, jak zlepšit terapeutický profil IL-2 a zvýšit jeho selektivitu, účinnost a bezpečnost, zahrnují imunokomplexy IL-2/anti-IL-2 monoklonálních protilátek (mAb) (IL-2co), IL-2 muteiny s modifikovanou afinitou k některým podjednotkám IL-2R a polymerem modifikovaný IL-2. V této disertační práci představuji několik původních studií, ve kterých jsme zkoumali současné i nové přístupy v modifikaci IL-2. Pomocí molekulárního inženýrství a proteinové chemie jsme vyvinuli tyto nové formy IL-2: proteinovou chiméru - imunocytokin (IC), kde je IL-2 kovalentně vázán na lehký řetězec S4B6 mAb prostřednictvím...

Interleukin-2 (IL-2) is recognized as a crucial cytokine for the proliferation, survival, and expression of effector functions in activated T and NK cells. However, IL-2 is involved not only in promoting effector T and NK cell functions but also in maintaining immune homeostasis, as it is an essential cytokine for the survival, proliferation, and suppressive activity of T regulatory (Treg) cells. This dual functionality makes IL-2 a potential immunotherapeutic drug for both cancer and autoimmune disease treatment, exploiting the differential expression of IL-2 receptor (IL-2R) subunits between Treg and effector cells. However, the therapeutic use of IL-2 is limited by its short half-life and significant dose-dependent adverse effects. To address these challenges, recent innovations such as IL-2/anti-IL-2 monoclonal antibody (mAb) immunocomplexes (IL-2co), IL-2 muteins with a modified affinity for some IL-2R subunit(s), and polymer-modified IL-2 have been developed. These advancements aim to refine the therapeutic profile of IL-2, enhancing its selectivity, efficacy, and safety. In this thesis, I present several original studies in which we explored both current and new approaches to modify IL-2. Through molecular engineering and protein chemistry, we developed various novel IL-2 formulations: a...