Synthesis of chemosensitizers for the treatment of glioblastoma multiforme

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry in collaboration with the Biomedical Research Centre Author: Dominika Pinterová Supervisor: PharmDr. Lukáš Opálka, PhD. Advisors: kpt. PharmDr. Lukáš Górecki, PhD.; Assoc. Prof. PharmDr. Jan Korábečný, PhD. Title of diploma thesis: Synthesis of chemosensitisers for the treatment of glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive type of malignant brain tumour. Despite the multimodality of the treatment options, the survival time is on average 12 to 16 months after diagnosis. The resistance to standard chemotherapy treatment (temozolomide) is mostly caused by the activation of DNA damage response pathways. The main responders are kinases belonging to the phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinases family: ATM (ataxia-telangiectasia mutated), ATR (ATM and Rad3-related), and DNA- PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit). ATR kinase is activated in response to replication stress, and its essentiality for cancer cells is irreplaceable. Therefore, the inhibition of ATR kinase has the potential to sensitise cancer cells to temozolomide and overcome cancer resistance, in general. Some ATR inhibitors have already entered phases II and III of clinical...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie ve spolupráci s Centrem biomedicinského výzkumu FN HK Autorka: Dominika Pinterová Školiteľ: PharmDr. Lukáš Opálka, PhD. Konzultanti: kpt. PharmDr. Lukáš Górecki, PhD.; doc. PharmDr. Jan Korábečný, PhD. Názov diplomovej práce: Syntéza chemosenzibilizátorov na liečbu multiformného glioblastómu Multiformný glioblastóm (GBM) je najagresívnejším typom malígneho nádoru mozgu. Napriek multimodalite liečebných možností je doba prežitia po diagnóze v priemere 12 až 16 mesiacov. Rezistencia na štandardnú chemoterapeutickú liečbu (temozolomid) je väčšinou spôsobená aktiváciou dráh reakcie na poškodenie DNA. Hlavnými respondentmi sú kinázy patriace do rodiny proteínkináz súvisiacich s fosfatidylinozitol 3-kinázou: ATM (ataxia- telangiektázia mutovaná), ATR (súvisiace s ATM a Rad3) a DNA-PKcs (katalytická podjednotka proteínkinázy závislá na DNA). ATR kináza sa aktivuje ako odpoveď na replikačný stres a jej dôležitosť pre rakovinové bunky je nenahraditeľná. Preto má inhibícia ATR kinázy potenciál senzibilizovať rakovinové bunky na temozolomid a vo všeobecnosti prekonať rezistenciu na chemoterapiu. Niektoré inhibítory ATR už vstúpili do fázy II a III klinických štúdii. Na základe ich spoločných štruktúrnych znakov...