Nové malé molekuly a peptidové nosiče jako nástroje boje proti infekcím - syntéza a hodnocení

Abstract

Infectious diseases are a looming threat to public health worldwide. Tuberculosis, with over 10 million casualties yearly, is one of the biggest. This is further stressed by the growing incidence of drug resistant strains. Mycobacteria resistant to multiple first line antituberculotics have been reported as well. Novel antitubercular drugs are necessary to combat this epidemic and stop the spread of drug-resistant strains. Derivates of salicylic acid exhibit several interesting biological properties including antimicrobial effects. Based on previously described compounds, we prepared a series of salicylamide derivates containing N-monosubstituted carbamate scaffold. These were screened for antifungal and antibacterial activity and a few of them exhibited exceptional activity against G+ bacteria (MIC < 0.1 µmol.l-1 ). Concurrently we report the synthesis of a novel peptide carriers to further enhance the effectiveness of small antitubercular molecules. By combining two kinds of cell- penetrating peptides into one sequence we aim to create a selective and highly efficient delivery system for new small molecule (and other) drugs. Key words Amides, antibacterial activity, antifungal activity, antituberculotics, carbamates, in vitro activity, mycobacteria, peptide carriers, salicylic acid

Infekční nemoci jsou hrozbou pro veřejné zdraví na celém světě. Tuberkulóza, s více než 10 miliony obětí ročně, je jednou z největších. To je dále zdůrazněno rostoucím výskytem kmenů odolných vůči dostupným léčivům. U některých kmenů byla popsána rezistence k několika antituberkulotikům 1. linie současně. K boji s touto epidemií a zastavení šíření odolných kmenů jsou nezbytná nová antituberkulózní léčiva. Deriváty kyseliny salicylové vykazují řadu zajímavých biologických vlastností včetně antimikrobiálních účinků. Na základě dříve popsaných sloučenin jsme připravili řadu derivátů salicylamidu obsahujících N-monosubstituovaný karbamátovou skupinu. Ty byly testovány na antifungální a antibakteriální aktivitu a u několika z nich byla objevena výjimečná aktivita proti G+ bakteriím (MIC <0,1 µmol.l-1 ). Současně se práce věnuje syntéze nových peptidových nosičů pro další zvýšení účinnosti malých antituberkuloticky aktivních molekul. Kombinací dvou různých peptidových řetězců se schopností pronikat do buněk do jedné sekvence chceme vytvořit selektivní a vysoce účinný tandemový drug-delivery systém nejen pro nízkomolekulární léčiva. Klíčová slova Amidy, antibakteriální aktivita, antifungální aktivita, antituberkulotika, in vitro aktivita, karbamáty, kyselina salicylová, mykobakterie, peptidové nosiče,