Koincidence antifungální a cytostatické aktivity u derivátů koruskanonu A a analog přírodních laktonů

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Mgr. Lucie Tichotová Školitel: Prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce: Koincidence antifungální a cytostatické aktivity u derivátů koruskanonu A a analog přírodních laktonů Tato disertační práce byla zaměřena na syntézu nových analog přírodní antifungální látky, koruskanonu A, a jejich biologické hodnocení. Za tímto účelem byla vyvinuta katalytická verze Knoevenagelovy kondenzace cyklopent-4-en-1,3-dionu s aldehydy. Připravené deriváty byly hodnoceny z hlediska antifungální a cytostatické aktivity. Bylo zjištěno, že u většiny látek je antifungální aktivita provázena cytostatickým efektem vůči buněčné linii CCRF-CEM. Podrobnější zkoumání těchto arylidenanalog vedlo ke zjištění, že za podmínek in vitro testování dochází k jejich rozkladu vodou. Proto byly následně syntetizovány stabilní deriváty odvozené od maleinimidu pomocí Mitsunobuovy reakce. Také u těchto látek se nepodařilo separovat antifungální a antiproliferační efekt. Významný je antifungální účinek N-2-indanylmaleinimidu proti kmenu A. fumigatus, zatímco N-benzylderivát vykazuje významný antiproliferativní efekt vůči linii HT-29 (IC50 = 0.6 μmol.l-1 ). Dále byla hodnocena cytostatická aktivita analog různých...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Mgr. Lucie Tichotová Supervisor: Prof. Milan Pour Title of Doctoral Thesis: Coincidence of antifungal and cytostatic activity of coruscanone A derivatives and analogues of natural lactones This Thesis was focused on the synthesis and biological evaluation of novel analogues of a natural antifungal compound, coruscanone A. For this purpose, a catalytic version of Knoevenagel condensation of cyclopent-4-ene-1,3-dione with aldehydes was developed. Evaluation of antifungal and cytostatic activity of the new derivatives revealed that antifungal activity of many compounds is accompanied by a cytostatic effect against certain tumour cell lines (CCRF-CEM). Subsequent examination of these arylidene analogues uncovered their decomposition in water medium under the conditions of in vitro testing. Therefore, stable analogues based on maleinimide were prepared by the Mitsunobu reaction. In these compounds, antifungal and antiproliferative effects occur simultaneously as well. N-2-indanylmaleinimide displayed the highest antifungal activity against A. fumigatus, while N-benzylmaleinimide had an excellent effect against HT-29 cells (IC50 = 0.6 μmol.l-1 ). Furthermore, cytostatic activity of...