Akceleranty transdermální permeace: Studie vlivu struktury na akcelerační účinek.

Abstract

Permeační akceleranty slouží k usnadnění prostupu léčiv přes kůži do systémové cirkulace či přilehlých tkání. Tato doktorská práce přímo navazuje na výsledky předchozích studií naší pracovní skupiny a věnuje se potenciálním permeačním akcelerantům dvou odlišných chemických skupin: derivátům dikarboxylových kyselin a Transkarbamu 12 a jeho analogům. Hlavním cílem bylo studovat vztahy mezi strukturou a účinkem těchto akcelerantů a přispět k objasnění mechanismu jejich účinku. Nejprve jsem se zabýval studiem strukturních vztahů u derivátů dikarboxylových kyselin. Připravil jsem sérii látek odvozených od kyseliny maleinové, fumarové, jantarové, (2R,3R)-vinné a meso-vinné. Schopnost těchto sloučenin urychlit prostup modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky byla studována pomocí in vitro permeačních experimentů ve Franzových difuzních celách. Bylo zjištěno, že jednořetězcové amfifilní molekuly jsou mnohem účinnějšími akceleranty než odpovídající dvouřetězcové sloučeniny. Nejaktivnější látka celé série - monododecylester kyseliny maleinové (derivát s cis-dvojnou vazbou), vykázal významně větší schopnost urychlit přestup theofylinu přes kůži v porovnání s příslušným trans-derivátem. Dále bylo zjištěno, že aktivita látek s jednoduchou vazbou (derivátů kyseliny jantarové) je silně závislá...

Permeation enhancers are compounds that promote drug flux into systemic circulation or adjacent tissues. This doctoral thesis follows our previous results and aims at studying two different groups of potential permeation enhancers: dicarboxylic acid derivatives and analogues of Transkarbam 12. The main purpose of my work was to study the structure- activity relationships in these permeation enhancers and to contribute to the elucidatation of their mechanism of action. The first part of my work was focused on derivatives of dicarboxylic acids. Series of enhancers based on maleic, fumaric, succinic, tartaric and meso-tartaric acids were prepared. The enhancing activity of these compounds was investigated in vitro in Franz diffusion cells using theophylline as a model drug and porcine skin. The single-chain amphiphiles were markedly more effective than the double-chain ones. The most active enhancer, monododecyl maleate, that is a cis- derivative, was a more potent enhancer than its respective trans- isomer. Furthermore, the activity of similar succinates, i.e. compounds having a single bond, strongly depended on the donor vehicle. No difference between diastereoisomeric tartaric and meso-tartaric acid derivatives was found. The second part of my work dealt with Transkarbam 12, an ammonium carbamate...