Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Jan Korábečný Školitel doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph-D. Název disertační práce Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy Inhibitory cholinesteras mají příznivý vliv na kognitivní, funkční i behaviorální projevy Alzheimerovy choroby (AD) a v současné době představují téměř výhradně jedinou linii léčiv používaných pro terapii tohoto onemocnění. Tři z nich jsou schváleny k užívání americkou agenturou Food and Drug Administration - donepezil, rivastigmin a galantamin. Kromě inhibitorů cholinesteras se dále používá memantin, který je představitelem N-methyl-D-aspartátových (NMDA) antagonistů. Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) se stal prvním schváleným inhibitorem cholinesteras pro léčbu AD. Jeho nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicita a gastrointestinální potíže, však limitují jeho širší využití. Nové deriváty takrinu jsou intenzivně zkoumány ve snaze najít látky s nižší toxicitou a postihující více patologických mechanismů účastnících se AD. V této souvislosti byl připraven v ČR 7-methoxytakrin (7-MEOTA), méně toxický derivát takrinu při zachování jeho farmakologického profilu. V rámci této práce byly syntetizovány nové deriváty takrinu a...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate Mgr. Jan Korábečný Supervisor Assoc. prof. RNDr. Veronika Opletalová, Ph. D. Title of Doctoral Thesis Synthesis of tetrahydroacridine inhibitors of acetylcholinesterase Cholinesterase inhibitors have beneficial effects on cognitive, functional, and behavioural symptoms of Alzheimer's disease (AD). Up to date, they represent the only drugs approved by U.S: Food and Drug Administration for AD treatment. These include donepezil, rivastigmine and galantamine. Apart from the above mentioned cholinesterase inhibitors memantine is used for AD treatment as well, acting as N methyl- D-aspartate antagonist drug. Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) was the first cholinesterase inhibitor to obtain a marketing authorisation in symptomatic treatment of AD. However, its several side effects (hepatotoxicity and gastrointestinal discomfort) limited tacrine broader usage. Novel tacrine derivatives are extensively investigated in endeavour to find less toxic compounds with "multi-target directed ligand" profile affecting more pathological mechanisms. As a part of these research efforts, 7-methoxytacrine (7-MEOTA) has been prepared as a less toxic derivate compared to tacrine...