Lékové interakce a nežádoucí účinky warfarinu

Abstract

Warfarin je v praxi nejvíce používaný lék ze skupiny perorálních antikoagulancií. Je to racemická směs S- a R- warfarinu, kdy S-warfarin vykazuje 5x vyšší účinnost. Warfarin, stejně jako ostatní 4-hydroxykumarinové deriváty používané jako perorální antikoagulancia, se chová jako antagonista vitamínu K. Inhibuje vitamín K- dependentní syntézu biologicky aktivních forem kalcium dependentních koagulačních faktorů. Cílovým enzymem pro warfarin je vitamín K epoxid reduktázový komplex 1 VKORC1. Při biotransformaci xenobiotik jaterními enzymy cytochromu P450 může dojít k farmakokinetickým lékovým interakcím, kdy jedna látka zvyšuje aktivitu biotransformačních enzymů podílejících se na metabolismu jiného léčiva a urychlit tak jeho eliminaci. Zásadní roli v tomto mechanizmu má pregnanový X receptor (PXR), který prostřednictvím transkripční aktivace indukuje řadu biotransformačních enzymů I. i II. fáze biotransformace včetně nejdůležitějšího enzymu CYP3A4. Efekt warfarinové terapie je komplikován jednotlivými odchylkami v metabolismu. Nedávné studie ukázaly, že izoformy CYP3A pravděpodobně přispívají ke klinickým výsledkům a k pacientově reakci. I přes výrazné zaměření na CYP3A4, je také něco málo známo o CYP3A5 a CYP3A7.

Warfarin is the most frequently used drug of a group of oral anticoagulants. I t is a racemic mixture of S- and R-warfarin, the S- warfarin has a 5 times higher efficiency. Warfarin, like other 4hydroxycumarin derivates used as oral anticoagulants, acts as an antagonist of vitamin K inhibits vitamin K dependent synthesis of biologically active forms of calcium-dependent coagulation factors. The target enzyme for warfarin is vitamin K epoxide reduktase complex 1 VKORC1. Xenobiotics are metabolized by hepatic biotransformation enzymes of cytochrome P450. Drug-drug interactions, where one substance increases the activity of biotransformation enzymes involved in the metabolism of other drug and accelerate its elimination, often occure in xenobiotics metabolism. The pregnane X receptor is a ligand-activated nuclear receptor, which plays central role in induction of numerous genes involved in the phase I. and II. of biotransformation including the most important hepatic enzyme CYP3A4. Effective warfarin therapy is complicated by inter-individual variability in metabolism. Recent studies have demonstrated that CYP3A isoforms libely contribute to clinical outcomes and patient responses. Despote a significant focus on CYP3A4, little is known about CYP3A5 and CYP3A7.