Gen PALB2 a jeho úloha při vzniku karcinomu prsu.

Abstract

Karcinom prsu je nejčastější nádorové onemocnění u žen v České republice. Mutace ve dvou hlavních predispozičních genech, BRCA1 a BRCA2, vysvětlují rozvoj onemocnění pouze u 16 % pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou. Gen PALB2 byl objeven v roce 2006 a řadí se mezi tumor supresorové geny. Jeho proteinový produkt hraje významnou roli v opravě dvouřetězcových zlomů DNA mechanismem homologní rekombinace. Interaguje s proteiny BRCA1, BRCA2 a RAD51, umožňuje jejich vstup do reparačního ohniska a spuštění homologní rekombinace. V závislosti na poškození DNA se také podílí na regulaci buněčného cyklu. Funkce proteinu PALB2 je tedy nezbytná pro udržení integrity genomu a při její ztrátě deaktivací genu dochází ke genomové nestabilitě, která může být základem pro rozvoj tumorogeneze. Heterozygotní mutace genu PALB2 zvyšující riziko vzniku karcinomu prsu, byly také prokázány u karcinomu pankreatu a méně často u karcinomu ovaria. Proto je tedy nadějná analýza patogenních variant genu PALB2 u BRCA1/2-negativních pacientek z rodin s mnohočetným výskytem karcinomu prsu, jejíž význam může být v naší populaci srovnatelný s významem analýzy genu BRCA2.

Breast cancer is the most common cancer among women in the Czech Republic. Mutations in two major predisposition genes, BRCA1 and BRCA2, account only for 16 % of familial risk of breast cancer. Gene PALB2 was discovered in 2006 as a tumor suppressor. Protein product of PALB2 plays a major role in pathway of DNA repair of double-strand breaks through the homologous recombination mechanism. PALB2 links BRCA1, BRCA2 and RAD51 and is required for their recruitment to DNA damage foci and initiate homologous recombination. In a response of DNA damage PALB2 participates on regulation of the cell cycle. Protein function of PALB2 is necessary to maintain the integrity of the genome and in case of loss this function, because of the gene inactivation, it leads to genomic instability, which may be the basis for the development of tumorogenesis. Heterozygous mutations in PALB2 increase the risk of breast cancer predisposition, these mutations has been demonstrated even in pancreatic cancer and less often in ovarian cancer. Therefore, it is important to analyze truncating mutations in the PALB2 gene in BRCA1/2-negative patients from families with a strong history of hereditary breast cancer. The frequency of PALB2 mutations may be comparable to the frequency of mutations in the BRCA2 gene in Czech hereditary...