Společné rysy biosyntetických drah linkomycinu, některých pyrrolo-1,4-benzodiazepinů a hormaomycinu

Abstract

Linkosamidy, pyrrolo-1,4-benzodiazepiny (PBD) i hormaomycin jsou biologicky aktivní látky odlišné svou strukturou i mechanizmem působení. Linkosamidy linkomycin a klindamycin jsou antibiotika využívaná v klinické a veterinární praxi např. v léčbě anaerobních infekcí. PBD jsou testovány pro svou protinádorovou aktivitu, hormaomycin je bakteriální hormon. Linkomycin má do své struktury začleněn neobvyklý prekurzor, 4- propyl-L-prolin (PPL), vznikající z L-tyrosinu. Hormaomycin i některé PBD (tomaymycin, anthramycin, sibiromycin) mají i přes celkovou strukturní nepodobnost s linkomycinem ve své struktuře integrován prolinový motiv s dvou- nebo tří- uhlíkatým postranním řetězcem, stejného biosyntetického původu jako PPL. V biosyntetických genových shlucích příslušných sekundárních metabolitů lze proto nalézt pět nebo šest ortologních genů kódujících biosyntézu těchto strukturně podobných prekurzorů. Existuje zřetelná evoluční souvislost biosyntézy linkomycinu, hormaomycinu a některých PBD. Není však známo, kde unikátní PPL dráha vznikla, rozvíjela se, jaké existují v přírodě její další modifikace, ani jaké byly cesty přenosu biosyntetických genů mechanizmem horizontálního genového přenosu. Odpovědi na tyto otázky jsou významné zejména z pohledu přípravy nových hybridních látek s lepšími bioaktivními účinky.

Lincosamides, pyrrolo-1,4-benzodiazepines (PBD) and hormaomycin are biologically active substances differing in their structure and mode of action. Lincosamides lincomycin and clindamycin are clinically used antibiotics, PBD exhibit antitumor activity and hormaomycin is a bacterial hormone. Unusual precursor, 4-propyl-L-proline (PPL) derived from L-tyrosine is incorporated in the lincomycin structure. Surprisingly, structurally and functionally dissimilar hormaomycin and some PBD (tomaymycin, anthramycin, sibiromycin) incorporate L-proline derivative with two- or three- carbon side chain of the same biosynthetic origin. Accordingly, a set of orthologous genes coding for biosynthesis of these structurally similar precursors has been found in appropriate biosynthetic gene clusters. There is a clear evolutionary relationship among the biosynthesis of lincomycin, hormaomycin and some PBD. However, the evolutionary origin of PPL pathway is not known as well as its further development. Only a limited number of naturally occured modifications of the pathway has been described and the history of supposed horizontal gene transfers of biosynthetic genes remains unknown. Answers to these questions are particularly important due to the preparation of new hybrid substances with improved bioactive effects using methods...