Design and synthesis of potential M1 muscarinic acetylcholine receptor dualsteric modulator

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: anorganické a organické chemie Školitel: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Kandidát: Petr Průša Název diplomové práce: Návrh a syntéza potenciálních dualsterických modulátorů M1 muskarinového acetylcholinového receptoru Dualsterické ligandy modulující aktivitu receptorů spojených s G-proteiny jsou zajímavé nejenom jako farmakologické nástroje pro objasnění aktivity receptorů, ale také jako koncept pro návrh nových léků. Již bylo dokázáno, že dualsterické sloučeniny složené z orthosterického ligandu, který může působit jako agonista nebo antagonista, a alosterické části, která slouží jako adresa určující cílový receptor pomocí vlastní selektivity, mají pozměněnou afinitu k receptoru. Navíc dualsterismus může sloužit ke vnesení selektivity k určitému podtypu daného receptoru. S G-proteiny jsou spojeny muskarinové acetylcholinové receptory. Doposud bylo rozpoznáno pět podtypů těchto receptorů (značeny M1 - M5). Aktivace jednotlivých subtypů těchto receptorů má v organismu rozdílné projevy. M receptory jsou široce zastoupeny v celém organismu a jsou to důležité cíle některých léků. Bohužel, kvůli podobné struktuře vazebných míst těchto receptorů je obtížné dosáhnout funkční selektivity, což vede k různým...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradci Králové Department of: Inorganic and Organic chemistry Consultant: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Student: Petr Průša Title of Thesis: Design and synthesis of potential M1 muscarinic acetylcholine receptor dualsteric modulator Dualsteric ligands can modulate activity of receptors connected with G-proteins, also known as G- protein coupled receptor. These ligands are interesting for their use as pharmacological tools to clarify activity-induced conformational transitions. Moreover, dualsteric ligands can serve like a concept for design of new drugs. It was already prove that dualsteric compounds containing orthosteric ligand, which can act as agonist or antagonist, and allosteric part, which act as address determining target receptor via own selectivity, have affected affinity to receptor. Further, dualsteric binding can serve to introduce receptor subtype selectivity. Muscarinic acetylcholine receptors are related to G-proteins. Until now five subtypes of these receptors (usually marked as M1 - M5) are known. Activation of single muscarinic acetylcholine receptors subtypes induce different replies. Muscarinic acetylcholine receptors are widely represent in entire organism and are important targets for some drugs....