Substituční deriváty metalakarboranů a karboranů s potenciálně zajímavými biologickými vlastnostmi

Abstract

Předkládaná rigorózní/disertační práce se zabývá přípravou nových substitučních derivátů kobalt bis(dikarbolidu) a ikosaedrálních karboranů, navržených primárně s cílem vyvinout nové léčivo proti AIDS založené na inhibici enzymu HIV-1 proteasy boranovými klastry, které by dokázalo překonat nedostatky stávajících organických inhibitorů. Většina syntetizovaných látek byla poskytnuta biochemikům k provedení testů kinetiky inhibice těchto látek na isolovaném enzymu (IC50), HIV-1 proteasy nebo dále testů ve tkáňových kulturách buněk infikovaných virem HIV (EC50). Hodnoty koncetrací testované látky, při kterých dochází k poklesu aktivity enzymu (štepení substrátu) právě o 50 % jsou definovány jako koncentrace IC50 (in vitro) a EC50 (in vivo). Tato data byla zařazena do knihovny látek spolu s druhem mechanismu, kterým jsou dané látky schopny enzym selektivně inhibovat, za předpokladu, že byl stanoven. Tyto poznatky jsou klíčem k pochopení substruktury možného budoucího léčiva. Pro tyto účely byla autorem disertační práce syntetizována a charakterizována série celkem 14-ti nových sloučenin, obsahujících motiv dvou vzájmně propojených kobalt bis(dikarbolidových) jednotek, spojených flexibilním organickým řetězcem se zabudovanou funkční skupinou v centru molekuly. Dále bylo připraveno 14 nových B-N derivátů...

The research in this Ph.D. thesis deals with the preparation of new substitutional derivatives of cobaltabisdicarbollide and icosahedral carboranes designed primarily to search for new drugs to inhibit the HIV-1 protease enzyme, which causes AIDS. The use of borane clusters overcomes the shortcomings of existing organic inhibitors. After synthesis of the compounds reported here, they were passed to biochemists who measured the inhibition kinetics of these substances on an isolated enzyme HIV-1 protease (IC50), and performed similar tests on HIV-1 infected cell cultures (EC50). For each compound, the concentration which caused an inhibition of enzyme activity (substrate cleavage) of 50 % of the concentrations of, IC50 (in vitro) and EC50 (in vivo) were included into boron compounds library. Additionally included was the specific mechanism by which the substances were able to selectively inhibit the enzyme. These findings are a key to possible future drug substructure determination. The author of this thesis synthesized and characterized a series of fourteen new compounds containing a motif of two units of cobalt bisdicarbollide connected with a flexible organic chain via a functional group embedded in the center of the molecule. Twelve new B-N derivatives offering cobalta bisdicarbollide nitrile,...