Synthesis of precursors of 4-quinolones against Trypanosoma brucei for 18F-radiolabelling

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jan Šůs Školitelé: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů antitrypanosomálně aktivních 4- chinolonů pro značení radioizotopem 18F Africká trypanosomiáza, známá spíše jako spavá nemoc, je parazitární onemocnění způsobené dvěma poddruhy prvoka Trypanosoma brucei (T.b.gambiense a T.b.rhodesiense). Infekce je přenášena mouchami tse-tse a ohrožuje bezmála 70 miliónů lidí v subsaharské Africe. Spavá nemoc probíhá ve dvou fázích. V té první dochází k zmnožení parazita v krevním a lymfatickém systému a vyznačuje se velmi nespecifickými příznaky jako je horečka, zduřené mízní uzliny, nebo bolest hlavy a kloubů. Po určitém čase je parazit schopen projít hematoencefalickou bariérou a napadat CNS. V této pokročilé fázi infekce již dochází k typickým neurologickým příznakům (zmatenost, změny chování, záchvaty agrese, poruchy spánkového cyklu) a pokud není nasazena příslušná léčba, obvykle končí smrtí. V současné době je pro léčbu spavé nemoci užíváno pouze 5 léčiv. Pentamidin a suramin jsou užívány pro léčbu první fáze, proti neurologické fázi působí melarsoprol a také kombinační terapie eflornithinu s nifurtimoxem. Tyto léčiva mají mnoho...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Jan Šůs Supervisors: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Title of diploma thesis: Synthesis of precursors of 4-quinolones against Trypanosoma brucei for 18F-radiolabelling Human African trypanosomiasis (HAT), also known as sleeping sickness, is a parasitic disease caused by two subspecies of Trypanosoma brucei (T.b.gambiense and T.b.rhodesiense). This parasite is transmitted by the bite of infected tsetse flies. The sleeping sickness occurs in two clinical stages. The first one is characterized by the multiplication of parasites in the blood and lymphatic system. Very nonspecific symptoms, like fever, swollen lymph nodes, joint pain and headache are present. After a few weeks, a parasite crosses the blood-brain barrier and neurological symptoms like behavior changes, confusion, aggression and disruptions of sleep cycle appear. A coma and death results, if left untreated. Nowadays, there are only five drugs available for the medical treatment of HAT. Suramin and pentamidine are used for the first stage, melarsoprol and eflornithine in combination with nifurtimox for the second one. Life threatening side-effects and a developing of resistances are the reasons,...