Characterization of a synthetic leoligin derivative, with agonistic FXR and enhancing macrophage cholesterol efflux activity

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra biologických a lékařských věd University of Vienna, Faculty of Life Sciences, Department of Pharmacognosy Kandidát: Lenka Kovářová Školitel: Pharmdr. Miroslav Kovařík, Ph.D. Konzultant: Dr. Angela Ladurner Název diplomové práce: Charakteristika syntetického derivátu leoliginu, agonisty FXR zvyšujícího cholesterolový eflux z makrofágů Ateroskleróza je patologický a multifaktoriální proces způsobující vznik kardiovaskulárních onemocnění, které jsou hlavními příčinami úmrtí v západním světě. Iniciální fáze aterosklerózy je charakterizována akumulací lipidních částic, převážně LDL cholesterolu a pěnových buněk původně získaných z makrofágů, ve velkých arteriích, což vede k postupnému ztluštění cévní stěny. Tyto progresivní změny vyvolávají tvorbu plaku, následovaného rupturou, trombózou a vedoucí až k vzniku kardiovaskulární příhody. Reverzní transport cholesterolu je důležitý preventivní mechanismus, který zajišťuje odstranění nadbytku aterogenních lipoproteinů z makrofágů. Tento eflux je zprostředkován ABC transportéry v makrofázích, hlavně ABCA1 a ABCG1 a zčásti scavenger receptorem (SR-B1). Několik nukleárních receptorů, včetně PPARγ, LXRα a LXRβ, upreguluje tyto transportéry a ovlivňuje tak cholesterolový metabolismus, zejména...

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Biological and Medical Sciences University of Vienna, Faculty of Life Sciences, Department of Pharmacognosy Candidate: Lenka Kovářová Supervisor: Pharmdr. Miroslav Kovařík, Ph.D. Consultant: Dr. Angela Ladurner Title of the diploma thesis: Characterization of a synthetic leoligin derivative, with agonistic FXR and enhancing macrophage cholesterol efflux activity Atherosclerosis is a pathologic multifactorial process triggering the development of cardiovascular diseases, which are the leading causes of death in the western world. The initial phase of atherosclerosis is characterized by the accumulation of lipid particles, mainly low-density lipoproteins (LDL) and macrophage-derived foam cells in large arteries, leading to the gradual thickening of the vessel wall. These progressive alterations elicit plaque formation, followed by rupture, thrombosis and finally can lead to a cardiovascular event. Reverse cholesterol transport is an important preventive mechanism, which ensures removal of excessive atherogenic lipoproteins from macrophages. This efflux is facilitated by ATP binding cassette transporters, mainly ABCA1 and ABCG1 and in part by scavenger receptor B1 (SR-B1). Several nuclear receptors, including PPARγ, LXRα and LXRβ...