Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Kandidátka: Mgr. Daniela Číhalová Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Konzultant: PharmDr. Martina Čečková, PhD. Název dizertační práce: Interakce inhibitorů cyklin-dependentních kináz s ABC efluxními transportéry in vitro: vliv na mnohočetnou lékovou rezistenci v protinádorové terapii Cyklin-dependentní kinázy hrají důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, jejich zvýšená aktivita však může vést k vývoji nádorových onemocnění. Z tohoto důvodu se tyto enzymy stávají novým racionálním cílem protinádorové terapie, přičemž celá řada látek ze skupiny inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDKI) je momentálně v různých fázích klinického hodnocení. ABC efluxní transportéry jsou exprimovány ve fyziologických tkáních, kde ovlivňují absorpci, distribuci a exkreci svých substrátů včetně léčiv a významně tak určují jejich farmakokinetické vlastnosti. Na druhou stranu, zvýšená exprese ABC transportérů v nádorových buňkách může přispívat ke vzniku mnohočetné lékové rezistence vůči odlišným protinádorovým léčivům. Tři zástupci této rodiny přitom hrají největší roli, a to ABCB1 (P- glykoprotein), ABCG2 (breast cancer resistance protein) a ABCC1 (multidrug resistance- associated protein 1). Inhibitory a...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Mgr. Daniela Číhalová Supervisor: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Consultant: PharmDr. Martina Čečková, PhD. Title of doctoral thesis: Interactions of cyclin-dependent kinase inhibitors with ABC efflux transporters in vitro: impact on multidrug resistance in cancer therapy Cyclin-dependent kinases play an important role in cell cycle regulation and their enhanced activity can lead to the development of various malignancies. Therefore, these kinases have become a rational target for inhibition in cancer therapy and many compounds from the group of cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs) are being evaluated in clinical trials. ABC efflux transporters are expressed in physiological tissues, where they influence the absorption, distribution and elimination of their substrates including drugs and determine their pharmacokinetic properties. On the other hand, overexpression of ABC transporters in cancer cells can contribute to the development of multidrug resistance (MDR) against structurally and functionally diverse compounds. Three members of the ABC transporter family play the most prominent role in the development of MDR: ABCB1 (P-glycoprotein), ABCG2 (breast cancer...