Nuclear receptors - new ligands study and importance of the genetic variability

Abstract

V ČESKÉM JAZYCE Kandidát: Mgr. Alejandro Carazo Fernández Školitel: Prof. Petr Pávek, PhD. Název dizertační práce: Nukleární receptory - stadium nových ligandů a význam genové variability Nukleární receptory (NR) náleží do superrodiny transkripčních faktorů, které regulují expresi cílových genů. Nukleární receptory se dělí na steroidní receptory, "adopted orphan receptors" a sirotčí receptory. Receptory, které nemají žádný identifikovaný endogenní ligand, jsou nazývány jako "sirotčí receptory". Nukleární receptory hrají důležitou roli ve fyziologických procesech a jsou široce distribuovány po celém lidském těle. Jejich role je důležitá například při regulaci adipogeneze, glukoneogeneze, lipolýze, odpovědi na inzulín, oxidativním metabolismu, homeostáze mastných kyselin, homeostáze cholesterolu, homeostáze glykogenu a triglyceridů. Během své doktorské práce jsem testoval několik sad látek endogenní, přírodní a syntetické povahy na interakce s několika jadernými receptory se zaměřením zejména na konstitutivní androstanový receptor (CAR) a v menší míře na pregnanový X receptor (PXR). Mým hlavním cílem bylo najít nové a spolehlivé ligandy nebo aktivátory lidského CAR. Kromě toho, cílem bylo studovat mechanismus účinku, kterým tyto sloučeniny interagují s CAR receptorem a jakým způsobem regulují jeho...

IN ENGLISH LANGUAGE Candidate: Mgr. Alejandro Carazo Fernández Supervisor: Prof. PharmDr. Petr Pávek, PhD. Title of the doctoral thesis: Nuclear receptors - new ligands study and importance of the genetic variability Nuclear receptors (NRs) constitute a superfamily of transcription factors, which regulate the expression of target genes upon the binding of a ligand. These receptors can be classified in steroid receptors, "orphan receptors" and "adopted orphan receptors" depending on the affinity to an endogenous ligand. Nuclear receptors play important roles in physiological processes and are widely distributed in the human body. Thus, adipogenesis, lipolysis, insulin sensitivity, oxidative metabolism, fatty acid homeostasis, cholesterol homeostasis, gluconeogenesis, glycogen homeostasis, triglyceride metabolism among other processes, are regulated by nuclear receptors. During my study, we have tested several sets of drugs, endogenous, natural and synthetic, in several nuclear receptors, focusing mainly on constitutive androstane receptor (CAR) and to a lesser extent on pregnane X receptor (PXR). My main aim was to find a new and reliable ligand or activator for human CAR. In addition, I aimed to study the mechanism of action by which these compounds interact with the receptor and how they trigger...