Preparation and evaluation of new potential antimicrobial drugs and prodrugs

Abstract

SOUHRN Práce se zabývá syntézou antimikrobiálně aktivních sloučenin ze skupiny derivátů salicylanilidů, u nichž byla nalezena vysoká antituberkulotická aktivita rovněž vůči atypickým a rezistentním kmenům Mycobacterium tuberculosis. Tyto deriváty sloužily jako výchozí sloučeniny pro syntézu proléčiv typu esterů kyseliny octové a aminokyselin, s cílem snížit toxicitu, optimalizovat fyzikálně chemické vlastnosti a transport na místo účinku. Druhou studovanou skupinou jsou nové modifikace některých současných antituberkulotik (isoniazidu a pyrazinamidu), jejich kombinace přes methinový můstek s druhou aktivní molekulou, které mohou sloužit jako depotní formy, po uvolnění obou částí mohou působit synergicky. Výsledky literární rešerše, která předcházela syntézu, byly publikovány jako přehledné články v odborných časopisech. Jsou zaměřeny na: a) cyklizační formy proléčiv (publikace I), b) salicylanilidy a směry jejich výzkumu (publikace II) a c) isoniazid, jeho mechanismus účinku a dosud publikované modifikace struktury (publikace V). Hlavní náplní práce je experimentální část jejíž parciální výsledky jsou součástí přiložených prací (publikace III, IV a VI). Nepublikované experimentální výsledky tvoří kapitolu 3, která je doplněna doposud získanými výsledky biologického hodnocení a experimentálně zjištěnými...

5. SUMMARY This thesis deals with the synthesis of antimicrobial active compounds from the group of salicylanilide derivates that were found to be highly antituberculosis active compounds against atypical and resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. These derivates served as the starting substances for the synthesis of prodrugs of acetic acid and amino acid esters, with the aim to reduce toxicity and to optimize physico-chemical properties and transport to the site of action. The second group under investigation was new modifications of some contemporary antituberculosis drug (isoniazide and pyrazinamide), the combination of either of these two compounds with second active molecule through an easily splitting methane bridge, which together could serve as depot forms, after release of both parts they may act as synergists. The outcomes of a literary search, that forewent synthesis, were published as survey articles in scientific papers. They deal with: a) cyclization forms of prodrugs (paper I), b) salicylanilides and their research trends (paper II) and c) isoniazide, its mechanism of activity and structure modifications published till now (paper V). The main scope of the thesis is experimental parts whose results were parcially published and belong to enclosed articles (paper III, IV and VI)....