Studium rezistence v nádorové terapii - vliv inhibitorů protein kinas na aktivitu vybraných lidských reduktas II.

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Michaela Flaxová Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Název diplomové práce: Studium rezistence v nádorové terapii - vliv inhibitorů protein kinas na aktivitu vybraných lidských reduktas II. Nádorová onemocnění jsou v dnešní době velkým problémem, incidence se meziročně stále zvyšuje. Antracyklinová antibiotika mají důležité postavení v terapii nádorových onemocnení, bohužel jejich závažné nežádoucí účinky a léková rezistence často negativně ovlivňují účinnou léčbu. Jedním z negativních účinků je i vznik kardiotoxicity. Starší teorie byly založeny na vzniku reaktivních forem kyslíku (ROS), nicméně novější teorie potvrzují i ovlivnění složitých buněčných drah antracykliny, případně jejich metabolity. Předmětem této práce bylo studium enzymů, které metabolizují antracykliny, konkrétně daunorubicin. Karbonyl redukující enzymy jsou NAD(P)H-dependentní oxidoreduktasy, které jsou schopné katalyzovat redukci aldehydů a ketonů na primární a sekundární metabolity, tímto způsobem je přeměňován právě daunorubicin na daunorubicinol. Proto jsme se nejvíce zajímali o enzymy z nadrodiny aldo-ketoreduktas a dehydrogenas/reduktas s krátkým řetězcem (SDR), konkrétně enzymem AKR1C3 a CBR1. Řada...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Michaela Flaxová Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Title of diploma thesis: Study of resistance in cancer therapy - protein kinase inhibitors influence on activity of selected human reductases II. Nowadays cancerous diseases are significant problem, and the incidence is still increasing. Anthracycline antibiotics are important in therapy of cancerous diseases, unfortunately, they have serious side effects and drug resistance is often obstacle for the effective treatment. The origin of cardiotoxicity is still not clear, older theories were based on formation of reactive oxygen species (ROS). Nevertheless, newer theories confirm that anthracyclines or their metabolites influence complicated cell pathways. The enzymes, which metabolize anthracyclines, specifically daunorubicin, were the subject of this work. The carbonyl reducing enzymes are NADP(H)-dependent oxidoreductases, which are able to catalyse reduction of aldehydes and ketones to primary and secondary metabolites, daunorubicin is transformed to daunorubicinol directly by this way. Therefore we are most interested in enzymes from aldo-keto reductase family and short-chain dehydrogenases (SDR), namely AKR1C3 and CBR1. Many enzymes...