Tumor suppressor NDRG1 and its regulation by iron chelators

Abstract

Železo je esenciálním stopovým prvkem nezbytným pro mnoho životně důležitých procesů v buňce, včetně syntézy DNA a progrese buněčného cyklu. Kromě toho je zásadní pro buněčné dýchání v mitochondriích. Vzhledem ke zvýšené rychlosti proliferace nádorových buněk jsou rakovinné buňky více závislé na železe a odebrání tohoto prvku pomocí chelátorů u nich vede k inhibici ribonukleotid reduktázy, zastavení buněčného cyklu a apoptotické buněčné smrti. V nedávné době byl vedle těchto účinků navržen alternativní mechanismus zahrnující zvýšenou expresi N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) a jeho inhibiční působení na proteiny c-MET, EGFR či NF-κB, které mohou v určitém kontextu působit jako onkogeny. NDRG1 je nádorový supresor, jehož exprese je snížena u mnoha typů nádorových buněk a tato nižší exprese koreluje s progresí nádoru, nižším stupněm diferencovanosti a vyšším metastatickým potenciálem. Ukazuje se, že expresi NDRG1 lze regulovat přítomností železa v buňce, tedy, že pokles intracelulárního železa vede ke zvýšení NDRG1 na úrovni mRNA i proteinu a to HIF-1 dependentním mechanismem, který je závislý na inhibici buněčných enzymů prolylhydroxyláz. V nedávné době jsme představili koncept chelátorů cílených do mitochondrií, které fungují jako protirakovinné látky a v této práci jsme se zaměřili na...

Iron is an essential trace element required for many processes within a cell, including DNA synthesis and cell cycle progression. Moreover, it is critical for cellular respiration in mitochondria. Due to their proliferative nature, cancer cells are dependent on iron, and depleting this element via iron chelators results in the inhibition of ribonucleotide reductase, leading to cell cycle arrest and apoptosis of cancer cells. Recently, an alternative mechanism for the effect of iron chelators have been proposed, including induction of N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) expression and its inhibitory effect on c-MET, EGFR, and NF-κB pathways, which can act as oncogenes in a certain context. NDRG1 is a tumour suppressor gene, which is downregulated in many cancers and its downregulation correlates with cancer progression, poor differentiation, and higher metastatic potential. It has been shown that NDRG1 expression can be regulated by intracellular iron - a decrease in intracellular iron leads to upregulation of NDRG1 at mRNA and protein level via the HIF-1-dependent mechanism by inhibiting prolyl hydroxylases. Recently, we have conceived the concept of mitochondrially targeted chelators as an effective anti-cancer agent and in this work, we focused on the evaluation of mitochondrially targeted...