Role of CD8- and CD4-Lck interactions in the signaling and development of T cells.

Abstract

Adaptivní imunitní odpověď hraje klíčovou roli v udržení rovnováhy organismu. T buňky díky obrovskému repertoáru T-buněčných receptorů (TCR) velice citlivě rozlišují mezi tělu vlastními a cizími antigeny. Ačkoliv již máme celkem dobrou představu o tom, jak T buňky získávají optimální TCR repertoár a jak funguje jejich signální aparát, mnoho aspektů těchto procesů je stále nejasných. Cílem této disertační práce je rozšíření znalostí o fungování T-buněčné signalizace, se zaměřením na úlohu interakce TCR koreceptorů s kinázou LCK, která se specificky vyskytuje v lymfocytech. Předchozí výzkum ukázal, že interakce koreceptorů s LCK kinázou reguluje mnohé aspekty vývoje a signalizace T buněk. V první části této práce jsme pozorovali dynamickou změnu stechiometrie této interakce v průběhu vývoje T lymfocytů. Tato dynamika se překvapivě výrazně liší u CD4 a CD8 koreceptoru. Naše výsledky naznačují, že odlišná dynamika koreceptor-LCK interakce vyústí v selekci více auto-reaktivního TCR repertoáru u CD8+ T buněk. Když se navíc vysoko auto-reaktivní T buňky dostanou do periferie, v důsledku silných homeostatických signálů diferencují do více tolerogenního fenotypu, podobného paměťovým T buňkám. Abychom jednoznačně prokázali roli interakce koreceptoru s LCK, vyvinuli jsme myší genetický model s LCK neschopnou...

Adaptive immune response plays a key role in maintaining homeostasis of the organism. T cells use an immense repertoire of T-cell receptors (TCRs) to discriminate between self and foreign antigens with very high sensitivity. Although we have many clues outlining how an ideal TCR repertoire is selected, and a good understanding of the TCR signaling machinery, there are still some key aspects of these processes that remain controversial. The objective of this thesis is to extend our knowledge of the very proximal events of TCR signaling, with special focus on interaction of TCR coreceptors with lymphocyte-specific kinase LCK. Coreceptor-LCK interaction has been described to regulate several aspects of T- cell development and response. We observed dynamic change of this interaction in course of T-cell development. Interestingly, CD4 and CD8 coreceptors displayed differential dynamics of interaction with LCK. Our data suggest that such disparity in coreceptor- LCK interaction leads to selection of more self-reactive TCR repertoire in CD8+ T cells. Moreover, when the highly self-reactive CD8+ T cells get to the periphery, the homeostatic signals drive their differentiation towards a more tolerogenic memory-like phenotype. To finally resolve the role of coreceptor-LCK interaction in the T-cell...