Aplikovaná farmakokinetika v preklinickém výzkumu

Abstract

Title: Applied pharmacokinetics in preclinical research Author: Mgr. Jana Královičová Abstract: This thesis addresses the topic of development and practical utilization of rat models in preclinical pharmacokinetic studies. An analysis dealing with the impact of intra- and inter- individual variability on the results of animal comparative studies showed that cross-over design brings more accurate conclusions in these experiments than the often-used parallel setting. Results obtained on the basis of a parallel design significantly differed in our investigation (AUClast ranged from 9.62 to 44.62 mg/ml.min.g). Furthermore, in 4 cases out of 15 pair comparisons of individual parallel groups, the confidence interval did not include the 100% value. That means that in more than a quarter of studies it would be misjudged that the compared drug formulations have different pharmacokinetic properties, though they are in fact the same product. The practical use of cross-over design is demonstrated in pharmacokinetic studies comparing the absorption of various formulations with abiraterone and cinacalcet. In a fasted state, a new, innovated formulation with abiraterone was better absorbed than the reference (AUClast of a reference 30.3 mg/ml.min.g, innovated formulation 81.0 mg/ml.min.g). Thiscorresponds to anticipations...

Název práce: Aplikovaná farmakokinetika v preklinickém výzkumu Autor: Mgr. Jana Královičová Abstrakt: Tato disertační práce se věnuje vývoji a praktickému využití potkaních modelů u preklinických farmakokinetických studií. Analýza zabývající se dopadem intra- a inter- individuální variability na výsledky v rámci komparativních studií na zvířatech ukázala, že cross-over uspořádání přináší u těchto experimentů přesnější závěry než často využívaný paralelní design. Výsledky získané na základě paralelního uspořádání se v rámci tohoto rozboru velmi lišily (AUClast se pohybovalo se v rozmezí od 9,62 do 44,62 mg/ml.min.g). Při párovém porovnání jednotlivých paralelních skupin navíc konfidenční interval ve 4 případech z 15 nezahrnoval hodnotu 100 %. To znamená, že u více než čtvrtiny studií by bylo nesprávně usouzeno, že mají porovnávané lékové formulace jiné farmakokinetické vlastnosti, přestože jde ve skutečnosti o identický produkt. Praktické využití cross-over uspořádání demonstrují farmakokinetické studie, porovnávající absorpci různých formulací s abirateronem a cinakalcetem. Nová, inovovaná formulace s abirateronem se nalačno vstřebávala lépe než reference (AUClast reference 30,3 mg/ml.min.g, inovovaná formulace 81,0 mg/ml.min.g), což odpovídá očekáváním na základě předchozích in vitro dat. Podařilo se také...