Specificita interakcí protein-protein a jejich modulace

Abstract

(CZ) Protein-proteinové interakce (PPI) mají zásadní roli v životních procesech a jejich abnormality jsou často spojené s vznikem nemocí. Vzhledem ke své důležitosti dostávají PPI čím dál tím více pozornosti a staly se cíli zásahu různých léčiv. Návrh konkrétních PPI a jejich modulace je však náročný. Interakce cytokinů s jejich receptory jsou zvláště důležité při regulaci imunitního systému. Nadměrná produkce interleukinu-10 (IL-10) má za následek nadměrné imunosupresivní účinky, růst nádoru a infekci. Interakce mezi receptorem interferonu gama 2 (IFN-γR2) a interferonem gama (IFN-γ) vede k aktivaci signálních drah, ale mechanismus takové interakce je stále nepopsaný. Interleukin-24 (IL-24) je další cytokin, který signalizuje prostřednictvím receptorů sdílejících receptorovou podjednotku 2 interleukinu-20 (IL-20R2) a má důležitou roli v autoimunitě a rakovině. Cílem této Ph.D. práce je studium PPI z několika hledisek s důrazem na jejich specifičnost. Prvním cílem je vyvinout nové proteinové lešení, které bude následně použito pro vývoj vysokoafinitního pojiva specifického pro lidský IL-10. Druhým cílem je pochopení strukturního základu receptorové specifity lidského IFN-γ. Třetím cílem je modulace vazebné afinity mezi lidským IL-24 a jeho receptorem IL-20R2 za použití foto-responzivních...

(EN) Protein-protein interactions (PPI) have essential roles in life processes, and abnormal PPI are associated with many human diseases. Given their importance, PPI have received increasing attention and became drug targets. However, the design of specific PPI and their modulation is challenging. Cytokine-receptor interactions are especially important in the regulation of the immune system. Interleukin-10 (IL-10) over-production results in excessive immunosuppressive effects, tumor growth and infection. The interaction between interferon gamma receptor 2 (IFN- γR2) and interferon gamma (IFN-γ) leads to activation of downstream signaling pathways but the mechanism of such interaction is elusive. Interleukin-24 (IL-24) is another cytokine that signals through receptors sharing the interleukin-20 receptor two (IL-20R2) subunit and has important roles in autoimmunity and cancer. The aims of this Ph.D. thesis are to study PPI from several aspects emphasizing their specificity. The first goal is to develop a novel protein scaffold and subsequently evolve it into a high-affinity binder specific for human IL-10. The second goal is to understand the structural basis for receptor specificity of human IFN-γ. The third goal is to modulate the binding affinity between human IL- 24 and its receptor IL-20R2 by...