Synthesis of Steroidal Modulators for Bile Acid Receptors
Syntéza steroidních modulátorů pro receptory žlučových kyselin
dizertační práce (OBHÁJENO)
![Náhled dokumentu](/bitstream/handle/20.500.11956/189592/thumbnail.png?sequence=7&isAllowed=y)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/189592Identifikátory
SIS: 206461
Kolekce
- Kvalifikační práce [19600]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Drašar, Pavel
Kvasnica, Miroslav
Fakulta / součást
Přírodovědecká fakulta
Obor
Organická chemie
Katedra / ústav / klinika
Katedra organické chemie
Datum obhajoby
24. 5. 2024
Nakladatel
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaJazyk
Angličtina
Známka
Prospěl/a
Klíčová slova (česky)
steroid, strukturně-aktivitní studie, TGR5 receptorKlíčová slova (anglicky)
steroid, structure-activity relationship, TGR5 receptorDisertační práce je rozdělena na tři projekty. První projekt se zabývá tvorbou knihovny sloučenin steroidních pregnanů, která byla použita k strukturně-aktivitní studii s receptory TGR5 a FXR. Projekt čerpá inspiraci z práce Satoa a zahrnuje charakterizaci sloučenin, digitalizaci, výpočetní metody a biochemickou analýzu historické kolekce steroidů. Druhý projekt se zaměřuje na syntézu analogů žlučových kyselin pomocí Grignardových, Wittigových, cross-coupling nebo cykloadičních reakcí. Syntetizované sloučeniny byly testovány na na receptorech TGR5 a FXR, což vedlo k objevu kyseliny (E)-7-ethyliden-3α-hydroxy-5β-cholan-24-ové, která je zatím jedinná žlučová kyselina s dvojitým účinkem na TGR5/FXR. V poslední části práce bylo na 5 substrátech testováno 16 oxidačních činidel pro jejich selektivitu v schopnosti oxidace axiálních nebo ekvatoriálních hydroxylových skupin. Výsledky ukazují, že u molekul obsahující obě hydroxylové skupiny jsou pro oxidaci ekvatoriálních hydroxylů optimální činidla na bázi nitroxidových radikálů, zatímco činidla Stevens nebo Dess−Martin jsou lepší pro oxidaci axiálních hydoxylů.
The Thesis comprises three major projects. The first project is concerned with the creation of a pregnane compound library that can be used to explore the structure-activity relationship with the TGR5 and FXR receptors. The project draws structural inspiration from Sato's work and involves the compound characterization, digitization, computational methods, and biochemical analysis of a historic group collection of steroids. The second project focuses on the synthesis of modified bile acids using Grignard, Wittig, cross-coupling, or cycloaddition reactions. The synthesized compounds were tested for their TGR5 and FXR activity, leading to the discovery of (E)-7-ethylidene-3α-hydroxy-5β- cholan-24-oic acid, which is known to be the only bile acid with TGR5/FXR dual action. In the last part of the Thesis, 16 oxidizing agents were tested on 5 substrates for their selectivity in oxidizing axial or equatorial hydroxyl groups.