Novel therapeutic targeting of the quorum sensing transcriptional regulation in multi-antibiotic resistant bacterium Staphylococcus aureus

Abstract

Hrozba antimikrobiální rezistence vůči antibiotikům je považována za tikající bombu, avšak navzdory tomu počet nově vynalezených antibiotik strmě klesá. Každoročně si infekce způsobené multi- rezistentními bakteriemi vyžádají více než 4.95 milionů lidských životů, což dokazuje, že tato krize naléhavě vyžaduje nový přístup v léčbě. Řešení by mohlo spočívat v cílení na bakteriální transkripční regulátory, které jsou často zodpovědné za produkci virulentních faktorů a zároveň mohou být i velice druhově specifické. Tak je tomu i v případě nejrozšířenější multi-rezistentní bakterie Staphylococcus aureus, jejíž virulence je úzce spjata s transkripční regulací systému ,,quorum sensing". Cílem této bakalářské práce je shrnout současné poznatky o klinicky relevantních transkripčních regulátorech spojených s tímto systémem (AgrA, SarA, SarR, MgrA, Rot), se zaměřením na jejich 3D struktury, mechanismus působení a inhibici. Klíčová slova: bakteriální rezistence k antibiotikům, transkripční regulátory, quorum sensing, Staphylococcus aureus

The threat of antibiotic resistance is deemed as a ticking time-bomb, yet in spite of this, the number of newly discovered antibiotics continues to steeply decline. Each year, infections caused by multi-drug resistant bacteria kill more than 4.95 million people, which demonstrates that in order to tackle this crisis, a novel approach is desperately required. The solution could be found in targeting bacterial transcriptional regulators that are responsible for the control of various virulence factors and can be highly species-specific. This also applies to the most widespread multi-drug resistant bacterium Staphylococcus aureus, whose virulence is intricately linked to the transcriptional regulation of the quorum sensing system. The aim of this bachelor thesis is to summarize current knowledge about clinically relevant transcriptional regulators that are associated with this system (AgrA, SarA, SarR, MgrA, Rot), with focus on their 3D structures, mechanisms of action, and inhibition. Key words: antibiotic resistance, transcriptional regulation, quorum sensing, Staphylococcus aureus