Characterization of LACTB-induced tumor suppressor pathway

Abstract

Nádorové supresorové geny jsou schopny potlačit růst neoplastických buněk; proto je jejich inaktivace důležitým znakem rakoviny. Nový tumor supresorový protein podobný serin-beta-laktamáze (LACTB), vysoce exprimovaný v normálních tkáních, ale často downregulovaný v rakovinných buňkách, je všudypřítomný mitochondriální protein s aktivním serinovým katalytickým místem a neznámými substráty. V tomto projektu ukazujeme, že LACTB má autoproteolytickou aktivitu, která je v rakovinných buňkách zesílena proteinem MRPS34 (mitochondriální ribozomální protein S34), což vede k posttranslační downregulaci LACTB. Tento proces lze částečně zvrátit chemickou sloučeninou "A4", která má schopnost reaktivovat LACTB. Naše výsledky odhalují nový a dříve neznámý regulační mechanismus, kterým rakovinné buňky downregulují silný nádorový supresor a nabízejí slibné nové cesty pro jeho terapeutickou reaktivaci a léčbu rakoviny. Dále objasňujeme biologii LACTB prostřednictvím odhalování vazebných partnerů a dalších potenciální substrát LACTB a odhalujeme požadavky na soli a ionty při tvorbě filament a enzymatické aktivitě LACTB. Dále jsme odhalili mechanismy buněčné smrti indukované LACTB a ukázali jsme, že LACTB může vyvolat buněčnou smrt nezávislou na kaspázách, zejména prostřednictvím zvýšení kyslíkových radikálů (ROS) v...

(English) Tumor suppressors genes are capable of repressing the growth of neoplastic cells; therefore, their inactivation is an important hallmark of cancer. The novel tumor suppressor Serine beta-lactamase-like protein (LACTB), highly expressed in normal tissues but often downregulated in cancer cells, is a ubiquitously expressed mitochondrial protein with an active serine catalytic site and unknown substrates. In this project we show that LACTB possesses autoproteolytic activity which, in cancer cells, is enhanced by the MRPS34 (Mitochondrial Ribosomal Protein S34) protein thus leading to post-translational downregulation of LACTB. This process can be partially reverted by "A4" chemical compound that has the ability to reactivate LACTB. Our results reveal a novel and previously unknown regulatory mechanism by which cancer cells downregulate a potent tumor suppressor and offer promising new avenues for its therapeutic reactivation and cancer treatment. We further elucidate the biology of LACTB through uncovering binding partners and additional substrate candidates of LACTB and uncover the requirements for salts and ions in LACTB's filament formation and enzymatic activity. Furthermore, we unveiled the mechanistic circuitries of LACTB-induced cell death, revealing that LACTB can induce...