Modulation of nociceptive signalling on a spinal cord level under normal and pathological conditions

Abstract

Present pain therapies are often insufficient and poorly managed, mainly for neuropathic pain treatment. In the past years, research has provided a body of evidence on the association of nerve injury and inflammation with mobilized immune reactions. Many cytokines and hormones are released during injury or inflammation, and these factors regulate neuronal encoding of painful sensations. For example, in pre-clinical models, inflammatory cytokines cause or amplify nociception by enhancing neuron excitability. Besides increased excitability via direct neuronal sensitization, it has also been demonstrated that a reduction of synaptic inhibition (disinhibition) occurs naturally in the course of neuropathic and inflammatory pain states. The spinal cord dorsal horn (SCDH) is the first relay station of the ascending pain pathway and a crucial modulatory site of painful stimuli transmission. Three main aims characterize this doctoral thesis; each focused on the modulation of spinal nociceptive transmission by different molecules fundamental for pain processing. The first aim was to study the role of proinflammatory cytokine macrophage migration inhibitory factor (MIF) in nociceptive signalling following peripheral neuropathy induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve. The second aim...

Léčba bolesti je i v současné době často nedostatečná, zvláště pokud je vyvolávací příčinou neuropatie. V posledních letech se množí vědecké důkazy o spojení poranění nervů s neuroinflamací a mobilizací imunitních buněk. Během poranění nebo zánětu se uvolňuje mnoho cytokinů a hormonů, které regulují nociceptivní signalizaci vedoucí k vjemu bolesti. V preklinických modelech, prozánětlivé cytokiny vyvolávají nebo zesilují nocicepci zvýšením dráždivosti neuronů. Kromě zvýšené excitability neuronů procesem senzitizace, bylo také prokázáno, že v průběhu neuropatických a zánětlivých bolestivých stavů dochází ke snížení synaptické inhibice (disinhibice). V zadním rohu míšním jsou uloženy první nociceptivní synapse vzestupných drah bolesti, je to tedy významné modulační místo, kde je informace o přítomnosti bolestivého podnětu regulována. Tuto disertační práci charakterizují tři hlavní cíle, každý je zaměřen na modulaci míšního synaptického přenosu, avšak různými molekulami, zásadními pro zpracování bolesti. Prvním cílem bylo studovat úlohu prozánětlivého cytokinu - inhibičního faktoru migrace makrofágů (MIF), v nociceptivní signalizaci po navození periferní neuropatie vyvolané chronickou konstrikcí sedacího nervu. Druhým cílem bylo studovat úlohu anandamidu (AEA) v modulaci excitačního synaptického...