Search for new regulators of MyD88-dependent signaling

Abstract

MyD88 plays a crucial role in connecting the signaling pathways of Toll-like receptors (TLRs) and interleukin-1 receptors (IL-1Rs). Its importance lies in its essential function in coordinating host defense against invading pathogens and responding to tissue damage. MyD88-mediated signaling initiates a cascade of events leading to the activation of pro-inflammatory genes and the production of cytokines necessary for an effective immune response. Infections or injuries are often considered as triggers of autoimmune disorders. However, the regulators of MyD88 signaling in disease remain elusive. Here we identified the kinase TBK1 and associated adaptors TANK and AZI2 as new components of the IL-1R-SC. Mechanistically, TANK and AZI2 recruit TBK1 to the signaling complex to inhibit MyD88-dependent signaling and subsequent production of pro- inflammatory cytokines. Moreover, we showed that TBK1-mediated inhibition of MyD88- dependent production of TNF is essential for reducing the severity of TNF-mediated inflammation in vivo. Lastly, we propose that MyD88 or its downstream kinase IRAK4 can serve as potential targets in the treatment of inflammatory diseases.

MyD88 je důležitý adaptorový protein, který propojuje signální dráhy Toll-like receptorů (TLR) a receptorů pro interleukin 1 (IL-1R). Jeho význam tkví v jeho funkci v obraně těla vůči patogenům a v odpovědi na tkáňové poškození. MyD88-mediovaná signalizace spouští kaskádu, která vede k transkripci prozánětlivých genů a produkci cytokinů nutných pro efektivní imunitní odpověď. Infekce a poškození tkání v důsledku úrazů jsou často považovány za spouštěče autoimunitních onemocnění. V této práci jsme identifikovali kinázu TBK1 a s ní asociované adaptory TANK aAZI2 jakožto nové komponenty IL-1R-SC. TANK aAZI2 rekrutují kinázu TBK1 do signálního komplexu za účelem inhibice signalizace a následné produkce prozánětlivých cytokinů. Zároveň jsme ukázali, že TBK1-mediovaná inhibice MyD88-závislé produkce TNF je zásadní pro zmírnění zánětlivé reakce závislé na TNF in vivo. Navrhujeme, že MyD88 nebo s MyD88 asociovaná kináza IRAK4 můžou být dobrým terapeutickým cílem v léčbě některých zánětlivých onemocnění mediovaných nadprodukcí TNF.