Objasnění vlivu posttranslačních modifikací na interakci proteinů FOXO4 a p53.

Abstract

5 Abstract This work deals with the study of protein-protein interaction of human transcription factors FOXO4 and p53. Under stress conditions, p53 and FOXO4 interact in the nucleus. Their interaction is associated with increased transcription of p21 protein, an inhibitor of cyclin- dependent kinases, which is responsible for cell cycle arrest and the transition of cells to a senescent state. Senescent cells are excluded from the cell cycle and are unable to perform their physiological function, yet they remain metabolically active and secrete pro-inflammatory signals to the environment. The accumulation of senescent cells is considered one of the main causes of aging and is associated with the development of several diseases. It is known that the formation of the FOXO4:p53 complex leads to a preference of the senescence process over apoptosis, whereas disruption of this interaction leads to unblocking of the apoptosis process. As a result, senescent cells are removed, replaced and tissue homeostasis is restored. The molecular mechanism by which this protein-protein interaction regulates p21 protein transcription is unknown. The activity of both proteins is regulated by a variety of post- translational modifications. One of these posttranslational modifications is the phosphorylation of FOXO4 by AKT kinase...

4 Abstrakt Tato práce se zabývá studiem protein-proteinové interakce lidských transkripčních faktorů FOXO4 a p53. Za stresových podmínek spolu p53 a FOXO4 v jádře interagují. Jejich interakce je spojena se zvýšenou transkripcí proteinu p21, inhibitoru cyklin-dependentních kinas, který je zodpovědný za zastavení buněčného cyklu a přechod buněk do senescentního stavu. Senescentní buňky jsou vyčleněny z buněčného cyklu a nejsou schopny zastávat svoji fyziologickou funkci, za to však ale zůstávají metabolicky aktivní a do okolí vylučují prozánětlivé faktory. Akumulace senescentních buněk se pokládá za jednu z hlavních příčin stárnutí a je spojena s rozvojem celé řady onemocnění. Je známo, že tvorba komplexu FOXO4:p53 vede k upřednostnění procesu senescence před apoptózou, zatímco narušení této interakce vede k odblokování procesu apoptózy. V důsledku toho jsou senescentní buňky odstraněny, dochází k jejich nahrazení a ke znovuobnovení tkáňové homeostázy. Molekulární mechanismus, jakým tato protein-proteinová interakce reguluje transkripci proteinu p21 není známa. Aktivita p53 i FOXO4 je regulována celou řadou posttranslačních modifikací. Jednou z těchto posttranslačních modifikací je fosforylace FOXO4 proteinkinasou AKT na residuích T32, S197 a S262, ke které dochází po aktivaci PI3K/AKT signální dráhy, jež...