Studium účinků blinatumomabu a inhibitorů tyrozinových kináz na adhezní signalizaci buněk akutní B-lymfoblastické leukemie

Abstract

Adhesion signalling plays a key role in biological processes, including the formation of immunological synapses that are important for efficient interaction between effector and target cells of the immune system. Disturbances in adhesion mechanisms can lead to cancer progression in the development of leukemia and in treatment resistance and relapsing disease. The aim of this thesis is to study the effects of blinatumomab and tyrosine kinase inhibitors (TKIs) on adhesion signalling in B-lymphoblastic acute leukemia (B-ALL) cells. The effect of blinatumomab, a bispecific antibody targeting CD3 and CD19, and TKIs (including dasatinib and ponatinib) on the proliferation, viability, and expression of adhesion molecules on the surface of B-ALL cells are described in detail. Thesis includes experimental evaluation of the effect of these drugs on key potentially oncogenic signalling pathways, particularly Src family kinases, and changes in phosphorylation of key proteins such as Erk and Akt kinases that provide regulation of cell proliferation and viability. The findings of this work suggest that the combination of blinatumomab and TKIs may have a significant impact on the adhesion properties of leukemia cells, which could help explain the increased incidence of relapse in extramedullary tissues in...

Adhezní signalizace hraje klíčovou roli v mnoha biologických procesech, včetně tvorby imunologických synapsí, které jsou důležité pro efektivní interakci mezi efektorovými a cílovými buňkami imunitního systému. Poruchy adhezních mechanismů mohou vést k progresi onkologických onemocnění, a to jak v rámci rozvoje leukemie, tak i při rezistenci na léčbu a relapsu onemocnění. Cílem této diplomové práce je studium účinků blinatumomabu a inhibitorů tyrozinových kináz (TKI) na adhezní signalizaci buněk akutní B-lymfoblastické leukémie (B-ALL). V práci je podrobně popsán vliv blinatumomabu, bispecifické protilátky zaměřené na CD3 a CD19, a TKI (včetně dasatinibu a ponatinibu) na proliferaci, viabilitu a expresi adhezních molekul na povrchu B-ALL buněk. Součástí práce je i experimentální vyhodnocení vlivu těchto léčiv na klíčové potenciálně onkogenní signální dráhy, zejména Src kináz, a změny ve fosforylaci klíčových proteinů, jako jsou kinázy Erk a Akt zajišťující regulaci proliferace a životaschopnosti buněk. Zjištění této práce ukazují, že kombinace blinatumomabu a TKI může mít významný dopad na adhezní vlastnosti leukemických buněk, což by mohlo přispět k vysvětlení zvýšené incidence relapsů v extramedulárních tkáních u pacientů léčených blinatumomabem.