Pilotní studie terapeuticky využitelného mechanismu imunogenní smrti metastázovaného melanomu

Abstract

Melanoma represents a significant and often fatal form of cancer, with metastasis being a primary cause of cancer-related deaths. Immunotherapy aims to stimulate the immune system to eliminate tumors, but even when used together with traditional chemotherapy, still only has <50% success rate. Chemotherapeutic drugs induce tumor cell death, primarily through apoptosis, which is 'silent' and does not incite inflammation or immune cell infiltration into the tumor. During metastasis, tumor cells migrate through confined spaces. CLASP proteins protect organelles and cellular integrity during tumor cell metastasis; when CLASP proteins are depleted, tumor cells migrating through tissue die through a mechanical cell death. The immunological impact of CLASP depletion-induced cell death remains unknown. This study aims to explore whether macrophages, innate immune cells that sense neighboring dying cells, trigger inflammatory cytokine responses specifically to mechanical cell death, as opposed to chemotherapeutic, melanoma cell death. To model mechanical cell death during metastatic migration, CLASP1, a microtubule stabilizing protein, was depleted, and cells were physically compressed to induce forces encountered during metastasis. Chemotherapy was simulated using a B-Raf inhibitor and the apoptosis inducer...

Melanom představuje významnou a často smrtelnou formu rakoviny, přičemž metastáze jsou primární příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. Během metastáz nádorové buňky migrují skrze omezené prostory. Imunoterapie má za cíl stimulovat imunitní systém k eliminaci nádorů, ale i za souběžnéh použití společně s tradiční chemoterapií, má stále jen <50% úspěšnost. Chemoterapeutické léky indukují smrt nádorových buněk, primárně prostřednictvím apoptózy, která je "imunologicky tichá" a nevyvolává zánět ani infiltraci imunitních buněk do nádoru. Proteiny CLASP chrání organely a celistvost buněk během metastáz nádorových buněk; když jsou tyto proteiny CLASP odstraněny, migrující nádorové buňky umírají mechanickou smrtí. Imunologický dopad odstranění proteinů CLASP, které následně indukuje smrt buněk, zůstává neznámý. Tato studie si klade za cíl prozkoumat, zda makrofágy, vrozené imunitní buňky, které signalizují umírající sousední buňky, specificky vyvolávají zánětlivé cytokinové odpovědi na mechanickou, na rozdíl od chemoterapeutické, smrti melanomových buněk. Aby se modelovala mechanická smrt buněk během metastatické migrace, byl odstraněn CLASP1, stabilizující proteiny mikrotubulů, a buňky byly fyzicky stlačeny, aby simulovaly síly, kterým buňky odolávají během metastáz. Chemoterapie byla simulována...