Non-immunoglobulin binding proteins with immunomodulatory potential in autoimmune diseases

Abstract

Mezibuněčná komunikace umožňuje buňkám vzájemně interagovat a komunikovat se svým okolím pro koordinaci základních činností a funkcí. Imunitní buňky, rozptýlené po celém těle, se při výměně informací s jinými imunitními a somatickými buňkami zejména spoléhají na signální molekuly a rozpoznávající receptory. Proto může dysregulace buněčné komunikace narušit normální buněčné funkce a vést k rozvoji patologických stavů. Rozsáhlý výzkum v imunologii identifikoval několik specifických signálních mediátorů, které jsou v různých podmínkách dysregulovány nebo zneužívány. Hlavním cílem tohoto doktorského projektu je proto terapeutické cílení imunitních receptorů v patologických stavech, jako je autoimunita a rakovina. V tomto projektu byl použit přístup proteinového inženýrství k vývoji malých proteinových vazebných molekul s potenciálním využitím ve výzkumu, diagnostice a terapii. Tyto nové proteinové vazebné molekuly byly vyvinuty z vysoce komplexní kombinatorické knihovny vytvořené mutagenezí vybraných reziduí albumin-vazebné domény (ABD) nebo Myomedinového proteinového skafoldu. Tento přístup rozšiřuje sadu terapeutických proteinů o specifické vysoko- afinitní malé proteinové vazebné molekuly s příznivými biofyzikálními vlastnostmi, které lze vyrábět v nákladově efektivním bakteriálním systému. Funkční...

Intercellular communication enables cells to interact with each other and their environment to coordinate their essential activities and functions. Immune cells, dispersed throughout the body, particularly rely on signaling mediator molecules and cognate receptors to exchange information with other immune cells and somatic cells. Accordingly, dysregulation of cell communication can disrupt normal cellular functions, leading to the development of pathological conditions. Extensive research in immunology has identified signaling mediators that are dysregulated or misused in various conditions. Therefore, the main focus of this PhD project is therapeutic targeting of the immune receptors in pathological conditions such as autoimmunity and cancer. In this project, protein engineering approach was employed to develop small protein binders with potential applications in research, diagnostics, and therapy. These novel protein binders were developed from a highly complex combinatorial library created through mutagenesis of selected residues of albumin binding domain (ABD) or Myomedin protein scaffold. This approach expands the therapeutic protein toolkit with specific high-affinity small protein binders possessing favorable biophysical properties that can be produced in cost-effective bacterial system. The...