Synthesis and Application of Oxidatively Modified Amino Acid Derivatives

Abstract

(Czech) Peptidy a proteiny jsou důležité látky pro biochemické a farmaceutické aplikace. Nepřírodní modifikace těchto biomolekul se dostaly do popředí vědeckého zájmu, protože jim mohou poskytnout nové vlastnosti. Selektivní modifikace daného peptidu vyžaduje strategický přístup. Slibnou strategií chemické modifikace peptidů je selektivní modifikace glycinové jednotky daného peptidu. První část projektu představuje novou metodologii oxidace enolátů derivátů glycinu za použítí nitroxidového radikálu 2,2,6,6-tetramethylpiperidin N-oxidu (TEMPO) poskytující alkoxyaminy glycinu. Tato metodologie byla rozšířena na krátké peptidy, což odhalilo zajímavou selektivitu a reaktivitu aminokyselin. Tyto alkoxyaminy mohou být dále modifikovány termální homolýzou nebo kysele katalyzovanou heterolýzou za vzniku knihovny nepřírodních aminokyselin. Kysele katalyzovaná heterolýza byla použita k modifikaci glycin-obsahujících peptidů za fyziologických podmínek, což umožnilo přístup ke konjugovaným peptidům. Druhá část se zabývá syntézou bráněných nitroxidových radikálů a jejich aplikací v metodologii oxidací enolátů glycinátů. Tato studie se zaměřuje na reaktivitu enolátů glycintů s různými bráněnými nitroxidy a termální homolýzu nově generovaných alkoxyaminů glycinu. Na závěr jsme demonstrovali aplikaci této...

Peptides and proteins are important targets for biochemical and pharmaceutical applications. Non- natural modifications to these biomolecules have gained significant interest in the field as these modifications can grant them novel properties. Strategic approaches are required to selectively modify a given peptide. A promising strategy for the chemical modification of peptides is the selective modification of the glycine unit within a peptide. The first part of the project presents the novel methodology of enolate oxidation for the modification of glycine derivatives using the nitroxide radical 2,2,6,6-tetramethylpiperidine N- oxide (TEMPO) to generate glycine alkoxyamines. The methodology was extended to short peptides, revealing interesting selectivity and reactivity of amino acids. The alkoxyamines can be further modified by thermal homolysis or acid-mediated heterolysis to create a library of non- natural amino acids. Under physiological conditions, acid-mediated heterolysis was used to modify glycine-containing peptides, allowing access to cross-conjugated peptides. The second part of the study involved synthesizing a series of hindered nitroxide radicals and applying them to the methodology of enolate oxidation of glycinates. The study focused on the reactivity of glycine enolate to different...