Total Syntheses of Neuroprostanes

Abstract

Neuroprostany jsou cyklické kyslíkaté metabolity kyseliny dokosahexaenové, hlavní nenasycené mastné kyseliny lidského mozku. Vznikají in vivo neselektivním auto-oxidativním procesem bez účasti enzymů jako směsi mnoha regioizomerů a diastereomerů, proto je obtížné je izolovat nebo identifikovat bez příslušných standardů. Synteticky připravené látky jsou nezbytné pro pochopení biologických funkcí jednotlivých neuroprostanů v organismu i pro jejich využití jakožto biomarkerů oxidačního stresu v diagnostice různých onemocnění. Tato práce se zabývá vývojem dvou nových strategií syntézy nejhojněji zastoupených regioisomerů neuroprostanů. První přístup je založený na enantioselektivní organokatalytické Michaelově adici vedoucí k přípravě asymetrického klíčového prekurzoru pro syntézu neuroprostanů cyklopentenonového typu. Popsána je i racemická varianta syntézy zahrnující následnou dvojitou diastereoselektivní funkcionalizaci sousedních atomů uhlíku. Pro dokončení uhlíkového skeletu cílové molekuly byla použita dvojitá metateze alkenů a Wittigova olefinace. Druhý přístup se zabývá vývojem jednotné strategie syntézy lipidových metabolitů nesoucích 3-hydroxypentenylový postranní řetězec. Klíčové kroky zahrnují násobnou alkynylaci centrálního meziproduktu, který byl připraven oxidativní radikálovou...

Neuroprostanes are cyclic oxygenated metabolites formed in vivo from docosahexaenoic acid, the main polyunsaturated fatty acid of the human brain. The non-enzymatic auto-oxidative biosynthesis provides neuroprostanes non-selectively as mixtures of regio- and diastereoisomers, making their isolation and identification difficult without primary standards. Thus, synthetic material is necessary to investigate the biological properties of individual molecules as well as the potential of neuroprostanes as biomarkers of oxidative stress in medical diagnostics. Two different synthetic approaches targeting the most abundant regioisomeric series of neuroprostanes are reported. First, an enantioselective strategy toward an asymmetric core of cyclopentenone neuroprostanes relying on an organocatalyzed Michael addition was developed. A complementary racemic synthesis involving diastereoselective vicinal difunctionalization is also described. The assembly of the full carbon framework of the target natural product was accomplished via a double olefin metathesis and Wittig olefination. In the second part, a unified approach to lipid metabolites bearing a 3-hydroxypentenyl side chain is reported. The key steps involved a multiple alkynylation of a central functionalized precursor, constructed by an oxidative...