Design ligandů pro medicinální aplikace

Abstract

Makrocyklické sloučeniny našly jako účinné chelátory kovů tvořící mimořádně stabilní komplexy široké uplatnění v řadě biologických a medicínských aplikací. Vhodně navržené mohou efektivně vázat kovové ionty, aniž by hrozilo následné uvolnění těchto iontů do organizmu. Lze je tak využít pro vázání iontů kovových radionuklidů pro vnitřní radioterapii nebo pro zobrazovací metody - pozitronovou emisní tomografii (PET) a jednofotonovou emisní počítačovou tomografii (SPECT). Komplexy Gd3+ lze využít pro zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Ligandy mohou zároveň poskytovat místo pro připojení další molekuly nebo struktury, která zajistí například vazbu na cílový protein exprimovaný na povrchu buněk vybrané tkáně, fluorescenční značku pro vizualizaci nebo třeba další komplex využitelný pro komplementární zobrazovací metodu. Jak ligand, tak spojka musí být vhodně navrženy, aby sloužily svému účelu. U ligandu je to především s ohledem na ion kovu, který má vázat, a u spojky s ohledem na konjugovaný substrát, podmínky konjugace a konečnou aplikaci. V rámci této práce jsem se zabýval syntézou a studiem vlastností především makrocyklických ligandů a jejich komplexů s několika typy spojek s potenciálním užitím v biomedicíně a diagnostickém zobrazování. První ze studovaných ligandů byl derivát...

Macrocyclic compounds are widely used in a number of biological and medical applications due to their effective and strong chelating abilities. If aptly designed, they bind metal ions without risk of releasing these ions into organism. Thus, they can be used to bind metal radionuclides ions for endoradiotherapy or clinical imaging methods, namely positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT). Gd3+ complexes may be utilized in magnetic resonance imaging (MRI). Simultaneously, these ligands can provide way to attach a linker to another structure or moiety designed, for example, for binding onto target protein present on the cell surface, as a fluorescent marker, or for binding different complex for complementary imaging method. Both the ligand and the linker must be properly designed to serve their purposes, i.e. the ligand mainly according to metal ion to be bound, and the linker according to conjugated substrate, conditions of conjugation and final application. This thesis deals with synthesis and study of properties of mainly macrocyclic ligands and their complexes with several types of linkers. These compounds are potentially applicable in diagnostic imaging and biomedicine. First of the studied ligands was 1,4,7-triazacyclononane (TACN) derivative with...