Virus-host cell interactions: Examples of gammaretroviral transcription control and somatic hypermutation targeting of SV40 enhancer

Abstract

Koexistence virů a jejich hostitelský buněk dala vzniknout spletité síti interakcí. Pouze s dobrým porozuměním můžeme tyto interakce elegantně a účinně využít ve výzkumu a k terapeutickým účelům. Během svého životního cyklu vyžadují retroviry (RV) integraci svého genomu do genomu hostitele. Integrační místo je jedním z faktorů ovlivňujících RV expresi. Integrovaný RV může být stabilně exprimován, epigeneticky umlčen nebo latentní. Již dříve bylo prokázáno, že virus myší leukémie (MLV) je stabilně exprimován po integraci do promotorů a enhancerů aktivních genů. Zde ukazujeme, že tato dlouhodobá stabilní exprese není specifická pouze pro MLV, ale je obecnou charakteristikou gama-RV. Co je ale nejdůležitější, poté, co gama-RV etablují stabilní expresi, zůstanou stabilně exprimovány i po přesměrování integrací a cílených inzercí do represivního prostředí s laminou asociovaných domén. Dalším příkladem interakce mezi virem a hostitelem je zkrácení velkého T antigenu (LTAg) polyomavirů způsobené mutacemi vyvolaných deaminací cytidinu. Ukázali jsme, že enhancer SV40 cílí somatické hypermutace (SHM) a aktivací indukovanou deaminázou (AID) způsobené SHM mohou vést ke zkrácení LTAg. Zkrácené varianty LTAg polyomaviru Merkelových buněk jsou tumorogenní a podílejí se na vzniku karcinomu Merkelových buněk....

The coexistence of viruses and their host cells has given rise to an intricate web of interactions. Only with a good understanding of these interactions can we progress to smarter and more efficient deployment of viral properties in research and therapeutic fields. During their life cycle, retroviruses (RV) require integration of their genome into the host genome. The integration site is one of the factors determining RV expression and may also act negatively towards epigenetic silencing of the provirus and latency. The murine leukemia virus (MLV) was previously shown to be stably expressed upon integration into promoters and enhancers of active genes. Here we show that this long-term stability is not specific to MLV, but it is a general characteristic of gamma-RV. Most importantly, after they establish stable expression, they remain stably expressed even after integration retargeting and targeted insertions in the repressive environment of lamina-associated domains. Another example of virus-host interaction is the truncation of large T antigen (LTAg) of polyomaviruses caused by cytidine deamination-induced mutations. We showed that SV40 enhancer possesses somatic hypermutation (SHM) targeting activity and activation induced deaminase (AID)-induced SHM may lead to truncated LTAg. Such truncated...