The role of JAK-STAT signalling pathway in cellular senescence

Abstract

Buněčná senescence představuje specifickou zástavu buněčného cyklu v reakci na stres in vitro. Původně byla popsána v souvislosti se stárnutím buněk, jež je definované Hayflickovým limitem. Od té doby bylo objeveno, že senescenci lze vyvolat různými stimuly, kterým je společné poškození DNA. Mezi ně patří např. oxidační stres, aberantní aktivace onkogenů a působení genotoxických látek. Senescentní buňky mění fenotyp morfologicky i biochemicky, zvětšují cytoplazmu, aktivují inhibitory buněčného cyklu, exprimují nádorové supresory a také sekretují imunomodulační cytokiny/chemokiny, které pro buňky nejsou původní. Tyto látky spouštějí mnoho kaskád, např. signální dráhy Jak/STAT, které jsou indukovány v odpovědi na virovou infekci nebo zánět. Senescentní buňky byly nalezeny také in vivo v nádorové tkáni, která sama o sobě produkuje změněný profil cytokinů. Diplomová práce se zabývá úlohou interferonové signální dráhy Jak/STAT v indukci předčasné buněčné senescence vyvolané působením chemických látek, které jsou používány v nádorové chemoterapii. Získané výsledky mohou pomoci v porozumnění vztahu mezi tumorogenezí a buněčnou senescencí. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Proliferating human cells cultivated in vitro after certain number of population doublings withdraw from the cell cycle and enter a specific state termed replicative cellular senescence. Lately, several other forms of senescence independent of the proliferative history and telomere shortening were described. This is called premature senescence, and can be elicited by exposure of cells to aberrant mitogenic or oncogenic signals, to oxidative stress or to variety of chemically and functionally unrelated DNA damaging agents. Senescent cells alter their morphology and expression pattern. This complex phenotype is characterized by enlarged cytoplasm, activation of cell cycle inhibitors, expression of tumor supressors and profound changes in cell secretory phenotype. These cytokines/chemokines induce many different cascades, for example Jak/STAT signaling pathway, that are activated in response to viral infection or inflammation. Senescent cells were found also in vivo in the tumor tissue that produces altered cytokines itself. This diploma thesis inquires into the role of interferon-Jak/STAT signaling pathway in premature cellular senescence induced by genotoxic agents that are often used in chemotherapy. Obtained results might help to understand the complexity of tumorogenesis and senescence. Powered by TCPDF...