Úloha signalizace cAMP v migraci fagocytů

Abstract

Souhrn Migrace buněk sehrává klíčovou úlohu v mnoha biologických procesech. Velmi důležitá je migrace fagocytických buněk imunitního systému, která slouží pro přesun těchto buněk do místa zánětu nebo do lymfatických uzlin, a tím umožňuje zahájení vrozené i adaptivní imunitní odpovědi. Komplexní systém signálních drah, jež migraci řídí, zahrnuje mnoho proteinů, které jsou nezřídka pod kontrolou adenosin-3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP) a jeho dvou efektorů, protein kinázy A (PKA) a proteinu Epac. Mezi proteiny, které jsou aktivovány proteinem Epac a řídí migraci fagocytů, patří malá GTPáza Rap, jež dále aktivuje proteiny RAPL a RIAM. Z širokého repertoáru proteinů, jejichž aktivitu ovlivňuje PKA a zároveň se podílejí na signalizaci v procesu migrace, jsou to zejména aktin, integriny, malé GTPázy Rho, Rac a Cdc42 a protein VASP. Významným faktorem, který má na signalizaci cAMP vliv, je časová regulace působení cAMP. Tato práce je tedy kromě obecných mechanismů signalizace a migrace zaměřena také na to, jak změna hladiny cytozolického cAMP v čase ovlivňuje PKA a protein Epac a jak se tyto změny následně projeví v aktivitě dalších proteinů a pohybu buňky.

Cell migration plays a key role in a wide diversity of biological processes. Migration enables phagocytic cells to localize into the site of inflammation and to lymph nodes, thereby leading to initiation of innate and adaptive immune responses, respectively. The signal transduction that coordinates phagocyte migration consist of diverse signaling proteins, being often under control of 3'-5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and its two effectors, protein kinase A (PKA) and Epac (exchange protein activated by cAMP). Small GTPase Rap is activated by Epac and controls phagocyte migration via activation of RAPL and RIAM proteins. On the other hand, PKA regulates cell migration via modulation of activity of other proteins, which comprise actin, integrins, small GTPases Rho, Rac, Cdc42 as well as protein VASP. A prominent feature of cAMP signalization is its spatio-temporal organization. Therefore, besides description of cAMP-regulated signaling cascades in cell migration, this bachelor thesis also depicts how changes of activity of cAMP effectors in time and place are involved in regulation of cell movement.