The Role of FBH1 in Maintenance of Genome Stability

Abstract

Genomová DNA je vystavena neustálému působení škodlivých faktorů, které mohou způsobit různé typy jejího poškození. Odstranění těchto poruch je nezbytné pro udržování celistvosti genomu a tudíž i pro přežití celého organismu. V buňkách se proto vyvinuly určité mechanismy, jak tato poškození opravovat. Homologní rekombinace (HR) je důležitým procesem pro odstraňování nejnebezpečnější poruchy DNA, kterou je dvouvláknový zlom. Naproti tomu, spontánní a nežádoucí HR se může prolínat s jinými opravnými drahami, tvořit toxické meziprodukty či způsobit zablokování replikační vidlice. Proces homologní rekombinace proto musí být regulován. Jedním z možných modulátorů jsou DNA helikázy, které jsou schopné zabraňovat nežádoucí rekombinaci. Nově objevená DNA helikáza hFBH1 patřící do rodiny SF1 helikáz se nejspíše účastní regulace HR. Obdobně jako BLM a RECQL5 DNA helikázy z RecQ rodiny, i FBH1 zabraňuje tvorbě, pro zahájení HR nezbytného, presynaptického filamentu. Na druhou stranu, FBH1 se také účastní iniciace HR. FBH1 má tedy jak prorekombinázovou, tak i antirekombinázovou roli. Ve své primární struktuře obsahuje FBH1 mimo helikázové domény také F-box motiv. Díky němu se jako F-box protein váže v Skp1-Cullin-F-box, SCF, komplexu, který specificky rozeznává proteiny určené pro degradaci v proteasomu.

The genome is constantly threatened by various damaging agents and maintaining its integrity is crucial for all organisms. Several repair pathways have been implicated in the removal of different types of lesions from DNA. Among them, homologous recombination (HR) plays a key role in repair of double-strand breaks. HR is a highly important repair mechanism which has to be tightly regulated to prevent excessive HR events. These events could interfere with other DNA repair pathways, generate toxic intermediates, or block the progression of the replication fork. Therefore, it is not surprising that cells have evolved mechanisms that counteract inappropriate HR events. As it has been shown recently, cells possess DNA helicases capable of preventing excessive recombination. A novel human DNA helicase, hFBH1, belonging to the superfamily I has been shown to function as pro- and anti- recombinase. Similar to the two members of RecQ family, BLM and RECQL5, FBH1 disrupts Rad51 from nucleofilament. However, FBH1 might also promote initiation of HR. The FBH1 helicase possesses additional high conserved F-box motif which allows it to act within a Skp1-Cullin-F-box, SCF, complex as ubiquitin ligase and target proteins for degradation.