Studium potenciace farmakologickeho ucinku ellipticinu

Abstract

Chemoterapie cytotoxických látek poskytuje prostředky pro klinickou léčbu nádorů. Do této skupiny chemoterapeutik patří také ellipticine. Ellipticin je alkaloid, který vykazuje značné protinádorové vlastnosti. Působí jako DNA interkalátor, inhibitor topoisomerázy II a tvoří kovalentní adukty s DNA prostřednictvím enzymové katalýzy cytochromy P450 a/nebo peroxidázami. Oxidace ellipticinu CYP (CYP3A4, CYP1A1/2, CYP2C9, CYP1B1) poskytuje několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12- hydroxyellipticin, 13-hydroxy-ellipticin, a N2 -oxid ellipticinu). 12-hydroxyellipticin a 13- hydroxyellipticin, které jsou tvořené především CYP3A4, jsou zodpovědné za tvorbu dvou hlavních aduktů s DNA. Dva karbéniové ionty, ellipticin-13-ylium a ellipticin-12-ylium byly navrženy jako reaktivní agens, které se váží na DNA. Hlavní metabolity tvořené peroxidázami jsou dimer ellipticinu a N2 -oxid ellipticinu, které generují stejné karbéniové ionty a adukty s DNA. Moderní přístupy v chemoterapii jsou založeny na cíleném směrování léčiv pro zvýšení selektivity vůči maligním buňkám a snížení cytotoxicity vůči normálním zdravým buňkám. Konjugáty ellipticinu a jeho derivátů (konjugáty ellipticinu s N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem, konjugáty ellipticinu s vazoaktivním střevním peptidem a konjugáty...

Cytotoxic chemotherapy offers tool for clinical treatment of neoplasia. One of the drugs suitable for chemotherapy is ellipticine. Ellipticine is an alkaloid, which has significant antineoplastic properties. It acts as a DNA intercalator, inhibitor of topoisomerase II and forms also covalent DNA adducts mediated by cytochrome P450 and/or peroxidases. Oxidation of ellipticine by CYP (CYP3A4, CYP1A1/2, CYP2C9, CYP1B1) provides several metabolites (7-hydroxyellipticine, 9-hydroxyellipticine, 12-hydroxyellipticine, 13- hydroxyellipticine, and ellipticine N2 -oxide). Metabolites 12-hydroxyellipticine and 13- hydroxyellipticine, formed by CYP3A4, are responsible for formation of two major DNA adducts. Two carbenium ions, ellipticine-13-ylium and ellipticine-12-ylium were proposed as a reactive species binding to DNA. The main metabolites generated by peroxidases are the ellipticine dimer and ellipticine N2 -oxide, which provide the same carbenium ions and same DNA adducts. Modern chemotherapy uses targeting for higher selectivity for malignant cells and lower cytotoxicity for normal cells. Ellipticine-conjugates and his derivates (N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid-ellipticine conjugates, vasoactive intestinal peptide-ellipticine conjugates and human serum albumin-ellipticine conjugates) and epidermal...