Role PDZ-vazebné domény E6 onkoproteinu v patogenezi vysoce onkogenních papillomavirů

Abstract

Infekce některými lidskými papillomaviry (HPV) je spojena s vysokým rizikem karcinomů. U E6 proteinu tzv. vysoce rizikových α-HPV se na úplném C'-konci nachází PDZ-vazebná doména. Touto doménou se E6 váže na buněčné proteiny obsahující PDZ doménu, které se podílejí na udržování buněčné polarity, stabilizaci mezibuněčných spojů nebo regulaci buněčných signálních drah. Mezi tyto interagující buněčné proteiny patří hDlg (lidský homolog Discs large proteinu), hScrib (lidský homolog tumor supresoru Scribble), MAGI-1 (membránově asociovaná guanylát cykláza 1) a několik další proteinů. Spojení E6 a buněčných proteinů přes PDZ-vazebnou zabraňuje indukci apoptózy a má také vliv na urychlení tempa růstu infikovaných buněk, degradaci buněčných těsných spojů, regulaci buněčné polarity a vezikulárního transportu. Zároveň se zvyšuje i stabilita samotného E6 proteinu, který je prostřednictvím PDZ-vazebné domény chráněn před proteazomální degradací. Působením PDZ-vazebné domény se vysoce rizikové HPV podílejí na rozvoji maligních nádorů.

The infection by high-risk human papillomaviruses is involved in causing cancers. The extreme carboxy terminus of high-risk α-HPV E6 protein contains a PDZ domain-binding motif. The E6 protein of high-risk HPV binds by PDZ domain-binding motif to cellular proteins containing PDZ domain, which participate in the maintenance of the cell polarity, in the stabilization of cell-cell junctions or in the regulation of cellular signaling pathways, e.g. hDlg (human homologue of Discs large protein), hScrib (human homologue of Drosophila tumor suppressor Scribble). Binding of E6 with cellular proteins prevents the induction of apoptosis and influences the enhancement of growth rate of infected cells, degradation of tight-junctions, regulation of cell polarity and vesicular transport. The interaction between E6 and cellular proteins increases the stability of E6 protein and protects E6 from proteasomal degradation. PDZ domain-binding motif of E6 high-risk HPV contributes to the development of malignant tumors.