Studium stresu v endoplazmatickém retikulu

Abstract

Akumulace nesbalených nebo nesprávně sbalených proteinů v endoplazmatickém retikulu (ER) vede ke stresu v ER a k aktivaci buněčné odpovědi na nesbalené proteiny (UPR). Studie z posledních let ukazují, že stres v ER, respektive UPR, jsou spojeny s mnoha onemocněními, jako jsou například cukrovka, žloutenka typu C, prionová onemocnění, různé typy nádorů, Alzheimerova, Parkinsonova či Huntingtonova choroba, ale také s fyziologickými procesy, jako je diferenciace různých buněčných typů. U kvasinky Saccharomyces cerevisiae při UPR dojde k oligomerizaci, transautofosforylaci a aktivaci proteinu Ire1, který vystřihuje intron z HAC1 mRNA. Sestřižená forma proteinu Hac1 je transkripční faktor, který spouští transkripci genů pro chaperony ER, proteiny ERAD, syntézy lipidů a další proteiny, jejímž cílem je obnovit homeostázi v ER. U savců je UPR komplexnější a kromě evolučně dobře konzervované Ire1 dependentní dráhy zahrnuje ještě dráhy závislé na proteinech Perk a Atf6, které u kvasinek nejsou. Přesto přinejmenším protein Perk je aktivován a regulován podobně jako Ire1 u S. cerevisiae. S ohledem na široké spektrum metod pro genetickou manipulaci, rychlý růst a dobrou anotaci genomu je kvasinka S. cerevisiae vhodná jako modelový organismus pro studium základních mechanismů UPR u savců.

The accumulation of unfolded or misfolded proteins in endoplasmic reticulum (ER) leads to ER stress and the activation of unfolded protein response (UPR). Recent studies show that ER stress or UPR are associated with many diseases such as diabetes, hepatitis type C, prion disease, different kinds of tumors or Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease and also with physiological processes like cell differentiation. When UPR is activated in yeast Saccharomyces cerevisiae, Ire1 protein oligomerizes, transautophosphorylates and activates itself. After this, Ire1 cleaves HAC1 mRNA to remove an intron. The spliced form of HAC1 mRNA is translated into the Hac1 transcription factor, which induces transcription of genes for chaperones of lumen ER, proteins involved in ERAD, synthesis of lipids etc. The cell uses this to reestablish homeostasis in ER. In mammals, the UPR is more complex and except Ire1 dependent pathway, it comprises Perk and Atf6 pathways, which are missing in yeast. Nevertheless, Perk is activated and regulated by the similar mechanism as Ire1 in S. cerevisiae. In consideration of broad spectrum of methods for genetic manipulation, rapid growth and well annotated genome, the yeast S. cerevisiae is a useful model for study of general mechanisms of UPR in mammals.