Příprava derivátů protinádorového léčiva ellipticinu a jejich oxidace cytochromy P450

Abstract

Ellipticin je rostlinný alkaloid, který vykazuje významnou protinádorovou aktivitu, díky níž byl od 60. let 20. století středem zájmu. Od jeho objevení až po současnost byla publikována řada syntetický přístupů k získání tohoto protinádorového léčiva. Ellipticin je vlastně proléčivo, jehož farmakologické účinky jsou závislé na aktivaci dvěma skupinami enzymů, cytochromy P450 a peroxidasami. Výsledkem působení uvedených skupin enzymů jsou buď detoxikační, nebo aktivační metabolity ellipticinu. 13-Hydroxyellipticin a 12-hydroxyellipticin jsou produkty aktivačních reakcí, které se následně spontánně štěpí na karbeniové ionty, v této podobě se váží na deoxyguanosin za tvorby aduktů s DNA. 13-Hydroxyellipticin může mít potenciálně vyšší biologický účinek než ellipticin, a to právě díky tvorbě aduktů s DNA, pro kterou nevyžaduje enzymovou aktivaci. Záměrem diplomové práce byla proto snaha o syntézu tohoto derivátu. Meziproduktem při syntéze 13-hydroxyellipticinu je jiný derivát - 9-nitroellipticin. Výsledky diplomové práce ukazují, že oxidací 9-nitroellipticinu jaterním mikrosomálním systémem, jenž obsahuje cytochromy P450, vznikají minimálně 4 metabolity. 9-Nitroellipticin tak vykazuje podobné chování jako ellipticin. Redukcí nitroskupiny v poloze C-9 ellipticinu byl připraven 9-aminoellipticin. Tento...

Ellipticine is a plant alkaloid, which exhibits significant antitumor activity; therefore it was a center of interest since 60's of 20th century. There were a lot of ways published to obtain this anticancer drug. Ellipticine is actually a pro-drug, whose pharmacological efficiencies are dependent on the activation of two groups of enzymes, cytochrome P450 and peroxidases. The resulting effect of these groups of enzymes is either detoxification or activation of ellipticine metabolites. 13-Hydroxyellipticine and 12-hydroxyellipticine are products of activation reactions, which subsequently spontaneously cleave to carbenium ions, which in this form are bound to deoxyguanosine while generating DNA adducts. 13-Hydroxyellipticine may have potentially higher biological efficiencies than ellipticine, because it does not need enzymes for its activation and formation of DNA adducts. The aim of the diploma thesis was to synthesize this ellipticine derivative. 9- Nitroellipticin (another derivative of ellipticine) is an intermediate product of the 13- hydroxyellipticine synthesis. Results of this diploma thesis show that 9-nitroellipticine is oxidized by liver microsomal systems, which contain cytochromes P450, forming at least 4 metabolites. 9-Nitroellipticine shows similar behavior as ellipticine. Another...