Kooperativita v systému monooxygenas cytochromů P450 z pohledu modulace metabolismu léčiv a procesu karcinogenese

Abstract

Systém oxidas a oxygenas se smíšenou funkcí se velkou měrou podílí na metabolismu xenobiotik a endogenních látek. Systém je složen z několika komponent: cytochromu P450, NADPH:cytochrom P450 oxidoreduktasy (CPR), cytochromu b5 a NADH:cytochrom b5 oxidoreduktasy. Bylo prokázáno, že všechny komponenty mezi sebou vzájemně interagují a zajišťují tak chod celého systému. Kooperativita celého systému je pak závislá na mnoha faktorech, zejména pak na charakteru interakcí mezi jednotlivými komponentami. Zřejmě nejdiskutovanějšími interakcemi jsou ty mezi CPR, cytochromem b5 a cytochromem P450. Hlavním redoxním partnerem cytochromu P450 je CPR, která při transportu elektronů prochází významnou konformační změnou. Cytochrom b5 může mít jak inhibiční tak i stimulační účinky na enzymovou reakci a mechanismus jeho působení nebyl dosud plně objasněn. Cytochromy P450 však mohou interagovat i mezi sebou a vytvářet tak komplexy, jejichž existence může mít na enzymovou reakci značný vliv. U kooperativity systému však z hlediska charakteru enzymové reakce nezáleží pouze na kvantitativních jevech, jako jsou inhibice nebo stimulace. Ukazuje se, že záleží také na kvalitativních efektech, neboť bylo prokázáno, že určité změny ve vzájemných interakcích komponent mohou vést k tvorbě nežádoucích produktů, např. při...

System of mixed function oxidases and oxygenases is very much involved in metabolism of xenobiotics and endogenous compounds. System consists of several components: cytochrome P450, NADPH: cytochrome P450 oxidoreductase (CPR), cytochrome b5 and NADH: cytochrome b5 oxidoreductase. It was found, that all these components interact with each other, thus ensuring operation of the entire system. Cooperativity of the system is then dependent on many factors, notably the nature of the interactions between the components. Apparently the most frequently discussed are the interactions between CPR, cytochrome b5 and cytochrome P450. The main redox partner of cytochrome P450 is CPR that during the electron transport undergoes a significant conformational change. Cytochrome b5 may have both inhibitory and stimulatory effects on the enzymatic reaction and its mechanism of action has not been fully elucidated. Cytochrome P450 can interact among themselves to create complexes which presence may have significant influence on enzymatic reaction. However cooperativity of the system in terms of character of enzymatic reaction does not depend only on quantitative effects, such as inhibition and stimulation. It turns out, that also depends on qualitative effects, because it has been shown, that certain changes in the...