Analytické hodnocení vybraných léčiv v biologickém materiálu

Abstract

Bisdioxopiparaziny byly syntetizovány pro léčbu nádorů s významným antiproliferativním působením, ale mají nízkou biologickou dostupnost po perorálním podání. Proto byl vyvinut sobuzoxan. Byl připraven jako proléčivo bisdioxopiperazinu ICRF-154 pro zvýšení jeho biodostupnosti a usnadnění perorálního podání při léčbě lymfomů a leukémie. Předpokládá se, že je v těle metabolizován na aktivní metabolit ICRF-154, které by mohl být následně přeměněn na otevřený analog EDTA-diamid. Během preklinických výzkumů bisdioxopiperzinů bylo objeveno, že snižují nežádoucí účinky (kardiotoxcitu) antacyklinů. Největší kardioprotektivní potenciál má dexrazoxan, který je už 20 let používán v klinické praxi jako kadioprotektivum. Přesný mechanismus účinku antiproliferativního a kardioprotektivního působení, ale stále není objasněn. Proto bylo cílem této práce vyvinout UHPLC-MS/MS metodu umožňující současnou analýzu sobuzoxanu a jeho předpokládaných metabolitů, která by pomohla při studiu bioaktivace sobuzoxanu v srdečních buňkách, v buněčném médiu a plazmě. Pro analýzu sobuzoxanu, ICRF-154 a EDTAm z plazmy a buněčného média byla vytvořena UHPLC-MS/MS metoda s gradientovou elucí. Pro separaci analytů byla použita chromatografická kolona Zorbax Sb-Aq (100 mm, 1,8 µm, Agilent) a jako mobilní fáze byl použit methanol a 1 mM...

Bisdioxopiperazines have been synthesized for the treatment of tumors with a significant antiproliferative effect. However, they have low bioavailability after oral administration. Consequently, sobuzoxane has been developed. It has been prepared as a prodrug of bisdioxopiperazine ICRF-154 to increase its bioavailability and ease the oral administration for the treatment of lymphomas and leukemias. It is assumed that sobuzoxane is metabolized to an active metabolite of ICRF-154, and then supposedly converted to open analog EDTA-diamide. During preclinical researches of bisdioxopiperazines it has been discovered that they reduce the adverse effects (cardiotoxicity) of anthracyclines. Dexrazoxane has the greatest cardioprotective potential, so it has been used for 20 years as cardioprotective drug. The exact mechanism of antiproliferative and cardioprotective effects has not been fully understood yet. Therefore, the aim of this work is to develop UHPLC-MS / MS method which enables the simultaneous analysis of sobuzoxane and it is anticipated metabolites, which would help in studying bioactivation of sobuzoxane in cardiac cells, in cell medium, and in plasma. There was developed UHPLC-MS/MS method with gradient elution for the analysis of sobuzoxan, ICRF-154 and EDTAm in plasma and cell medium. For...